Comment la Silicon Valley a élaboré un plan pour transformer le sang en œufs humains

Nicolas Ortega

Il y a quelques années, un jeune homme de la scène technologique californienne a fait son apparition dans les principaux laboratoires mondiaux de biologie du développement. Ces laboratoires déchiffraient les secrets des embryons et s'intéressaient particulièrement à la formation des œufs. Certains pensaient que s'ils découvraient cette recette, ils pourraient la copier et transmuter n'importe quelle cellule en œuf.

Leur visiteur, Matt Krisiloff, a dit qu'il voulait aider. Krisiloff ne connaissait rien à la biologie et il n'avait que 26 ans. Mais après avoir dirigé un programme de recherche à Y Combinator, le célèbre incubateur de startups à San Francisco qui a été l'un des premiers bailleurs de fonds d'entreprises telles que Airbnb et Dropbox, il a dit qu'il allait bien connecté, avec accès à de riches investisseurs technologiques.

Krisiloff avait également un intérêt particulier pour la technologie des œufs artificiels. Il est gay et il savait que théoriquement, une cellule d'un homme pouvait être transformée en œuf. Si cela était possible, deux hommes pourraient avoir un enfant génétiquement lié aux deux. J'étais intéressé par l'idée de 'Quand les couples de même sexe peuvent-ils avoir des enfants ensemble?' dit Krisiloff. Je pensais que c'était la technologie prometteuse pour faire cela.

Aujourd'hui, la société Krisiloff a commencé, appelée Conception , est la plus grande entreprise commerciale qui poursuit ce qu'on appelle la gamétogenèse in vitro, qui consiste à transformer des cellules adultes en gamètes, des spermatozoïdes ou des ovules. Il emploie environ 16 scientifiques et a levé 20 millions de dollars auprès de personnalités technologiques bien connues, notamment Sam Altman, PDG d'OpenAI et ancien président de Y Combinator; Jaan Tallinn, l'un des fondateurs de Skype ; et Blake Borgeson, cofondateur de Recursion Pharmaceuticals.

L'entreprise essaie initialement de fabriquer des œufs de remplacement pour les femmes. C'est scientifiquement plus facile que de fabriquer des œufs à partir de cellules mâles, et cela a un marché évident. Les gens ont des enfants plus tard dans la vie, mais l'approvisionnement en œufs sains d'une femme chute dans la trentaine. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles les patients visitent les cliniques de FIV.

La conception commence avec des cellules sanguines de donneuses et tente de les transformer en le premier œuf humain de preuve de concept fabriqué en laboratoire. L'entreprise ne l'a pas encore fait, ni personne d'autre. Il reste encore des énigmes scientifiques à surmonter, mais Krisiloff a envoyé un e-mail à ses partisans plus tôt cette année disant que sa startup pourrait être la première au monde à atteindre cet objectif dans un avenir pas trop lointain. Il dit que les œufs artificiels pourraient devenir l'une des technologies les plus importantes jamais créées.

NICOLAS ORTEGA

Ce n'est pas exagéré. Si les scientifiques pouvaient générer des stocks d'œufs, cela enfreindrait les règles de reproduction telles que nous les connaissons. Les femmes sans ovaires, par exemple à cause d'un cancer ou d'une intervention chirurgicale, pourraient avoir des enfants biologiquement apparentés. De plus, les œufs fabriqués en laboratoire annuleraient les limites d'âge sur la fertilité féminine, permettant aux femmes d'avoir des bébés apparentés à 50, 60 ans ou même au-delà.

La perspective d'ovules à partir d'une prise de sang est profonde et lourde d'un point de vue éthique. Le processus de conception pour fabriquer des œufs à partir de cellules souches a nécessité du tissu fœtal humain. Et si la reproduction est dissociée de ce qui a été les faits acceptés de la vie, des scénarios inhabituels pourraient en résulter. Cela ouvre la porte non seulement à la reproduction homosexuelle, mais peut-être même à un individu - ou quatre - pour générer une progéniture.

De manière plus réaliste, parce que la technologie pourrait transformer les œufs en une ressource manufacturée, elle pourrait accélérer le chemin vers les enfants créateurs. Si les médecins peuvent fabriquer mille ovules pour une patiente, ils pourront également tous les féconder et tester pour trouver les meilleurs embryons résultants, marquer leurs gènes pour la santé future ou l'intelligence. Un tel processus de laboratoire permettrait également une édition génétique sans entraves avec des outils d'ingénierie de l'ADN tels que CRISPR. Comme Conception l'a dit dans un argumentaire envoyé plus tôt cette année, la société prévoit que les œufs artificiels pourraient permettre une sélection et une édition génomiques à grande échelle dans les embryons.

Dit Krisiloff: Si vous pouviez faire une sélection significative contre le risque de Parkinson, le risque d'Alzheimer, je pense que cela devient alors très souhaitable. Les retombées commerciales et sanitaires potentielles pourraient être énormes.

Pour des raisons scientifiques, transformer la cellule d'un homme en un œuf sain devrait être plus difficile, et Conception n'a même pas encore essayé cela. Mais cela fait aussi partie du plan d'affaires de l'entreprise. Peut-être qu'au moment où Krisiloff sera prêt à fonder une famille, deux hommes pourront contribuer à parts égales à la constitution génétique d'un embryon de FIV. Une mère porteuse pourrait alors mener l'enfant à terme. Je pense que ce sera possible, a déclaré Krisiloff au MIT Technology Review. C'est une question de quand, pas de si.

Une queue de souris

Voici comment la technologie de fabrication des œufs pourrait fonctionner. La première étape consiste à prélever une cellule d'un adulte, par exemple un globule blanc, et à la convertir en une puissante cellule souche. Ce processus repose sur une découverte lauréate du prix Nobel, appelée reprogrammation, qui permet aux scientifiques d'induire n'importe quelle cellule à devenir pluripotente, capable de former n'importe quel autre type de tissu. L'étape suivante : cajoler ces cellules souches induites pour qu'elles deviennent des œufs dont la composition génétique correspondrait à celle du patient.

C'est la dernière partie qui est le défi scientifique. Certains types de cellules sont très faciles à fabriquer en laboratoire : laissez quelques jours des cellules souches pluripotentes dans une boîte, et certaines se mettront spontanément à battre comme le muscle cardiaque. D'autres deviendront des cellules graisseuses. Mais un œuf pourrait être la cellule la plus difficile à produire. C'est énorme - l'une des plus grandes cellules du corps. Et sa biologie est également unique. Une femme naît avec son assortiment complet d'ovules et n'en fabrique plus.

En 2016, deux scientifiques japonais, Katsuhiko Hayashi et son mentor Mitinori Saitou, ont été les premiers à convertir des cellules cutanées de souris en ovules fertiles, entièrement à l'extérieur du corps. Ils signalé comment, en commençant par les cellules d'une coupure de queue, ils les avaient induites en cellules souches, qu'ils ont ensuite dirigées à mi-chemin pour devenir des œufs. Puis, pour terminer la tâche, ils ont incubé ces proto-œufs aux côtés de tissus prélevés sur des ovaires de fœtus de souris. En effet, ils ont dû construire des mini ovaires.

Ce n'est pas une question de 'Oh, puis-je faire un œuf dans une boîte de Pétri?' C'est une cellule qui dépend de sa place dans le corps, explique David Albertini, embryologiste à la Bedford Research Foundation. Il s'agit donc de créer une structure artificielle qui puisse récapituler le processus.

Visiteur inattendu

C'est un an après la percée de la souris au Japon que Krisiloff a commencé à visiter des laboratoires de biologie pour savoir si le processus pouvait être répété chez l'homme. Il s'est rendu à Édimbourg au Royaume-Uni, a skypé avec des professeurs en Israël et a également fait le pèlerinage au centre de Hayashi à l'Université de Kyushu, à Fukuoka.

C'est là qu'il a rencontré Pablo Hurtado González, un biologiste visitant ce laboratoire grâce à une bourse, qui rejoindra Krisiloff en tant que fondateur de Conception. Une troisième cofondatrice, Bianka Seres, une embryologiste qui a travaillé dans une clinique de FIV, a ensuite rejoint l'équipe.

Krisiloff, diplômé de l'Université de Chicago, était jusqu'alors directeur de Y Combinator Research, où il a lancé un projet d'étude visant à donner aux habitants de la région de San Francisco un revenu mensuel de base. Y Combinator est la startup academy la plus connue au monde. L'idée de sa projet de recherche était de donner de l'argent sans conditions comme stratégie pour se préparer à un avenir où les emplois seront supprimés par l'automatisation.

Une startup appelée Conception tente de supprimer les limites d'âge de la maternité en convertissant les cellules sanguines en ovules humains. Ses fondateurs (de gauche à droite) sont Bianka Seres, Matt Krisiloff et Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHE WILLIAMS

Krisiloff dit qu'il a démissionné de ce poste après avoir commencé à sortir avec Altman, qui était alors président de Y Combinator. Bien que la relation n'ait pas duré, le changement d'emploi l'a libéré pour travailler à plein temps sur l'entreprise naissante d'œufs, avec un investissement initial d'Altman. La société s'appelait à l'origine Ovid Research et a changé son nom pour Conception ce mois-ci.

Certains chercheurs ont senti que les jeunes entrepreneurs étaient au-dessus de leurs têtes. La science de la gamétogenèse in vitro est dominée par un petit groupe de groupes de recherche universitaires qui travaillent sur le problème depuis des années. Quand je leur ai parlé, ils n'avaient aucune idée, absolument aucune idée, comment démarrer un projet, dit Albertini. Ils me demandaient quel type d'équipement acheter. C'était 'Comment sauriez-vous si vous avez fait un œuf ? À quoi cela ressemblerait-il?

Une autre scientifique que Krisiloff a connue était Jeanne Loring, biologiste des cellules souches au Scripps Research Institute. En collaboration avec le zoo de San Diego, Loring avait précédemment congelé des cellules de l'un des derniers rhinocéros blancs du nord , une espèce en voie d'extinction. Elle était intéressée par la technologie de fabrication des œufs si jamais elle devait ressusciter l'animal. Ils sont jeunes et optimistes et ont de l'argent dans leurs poches, ils ne dépendent donc pas de personnes convaincantes, dit Loring. Parfois, c'est une très bonne idée d'être naïf.

Ce que Krisiloff savait avec certitude, c'est que la technologie de reproduction pourrait avoir le même type d'attrait pour les investisseurs technologiques que l'IA ou les fusées spatiales. Comme le dit l'endocrinologue de la reproduction de l'Université de Stanford, Barry Behr, ces jours-ci, si vous écrivez «fertilité» sur un morceau de carton et que vous l'apportez à Sand Hill Road, vous pouvez obtenir un financement.

Le problème avec les gamètes artificiels est qu'il n'y aura pas de produit médical avant de nombreuses années - et il y a des responsabilités complexes, comme qui est à blâmer si un éventuel bébé n'est pas normal. Krisiloff ne les considérait pas comme des obstacles à l'organisation d'une entreprise. En effet, il pense que davantage de startups devraient essayer de résoudre des problèmes de science dure et que les découvertes peuvent se produire plus rapidement dans un cadre commercial. Mon argument est qu'il pourrait y avoir beaucoup plus de financement si les gens transformaient les organismes de recherche en entités à but lucratif, dit-il. Je suis un grand partisan de la recherche plus fondamentale en cours dans un contexte d'entreprise.

Tissu fœtal

La société de Krisiloff n'a jamais publié de communiqué de presse ni sollicité l'attention du public. C'est parce que son équipe n'a pas encore fabriqué d'œuf humain et qu'il ne veut pas être considéré comme faisant la promotion du vaporware biologique. Conception, dit Krisiloff, essaie toujours d'atteindre sa première référence technique, qui consiste à produire un œuf humain et un procédé breveté pour les fabriquer.

C'est aussi un objectif de chercheurs universitaires comme ceux du Japon qui ont fabriqué les œufs de souris. Mais répéter la percée avec des cellules humaines est intimidant. Parce que la recette consiste à imiter les étapes naturelles par lesquelles les œufs se développent, les expériences peuvent durer presque aussi longtemps qu'une grossesse. Ce n'est pas un problème pour les souris, qui naissent en 20 jours, mais chez l'homme, chaque expérience peut prendre des mois.

Lorsque j'ai rencontré Saitou et Hayashi, en 2017, ils m'ont dit que copier la technologie de la souris chez l'homme présentait une autre difficulté troublante. Répéter exactement la recette nécessiterait des tissus d'avortement : les scientifiques devraient obtenir des cellules folliculaires à partir d'embryons ou de fœtus humains âgés de plusieurs semaines. La seule alternative serait d'apprendre à fabriquer ces cellules de soutien nécessaires à partir de cellules souches également. Cela, à lui seul, nécessiterait un effort de recherche important, ont-ils prédit.

À Conception, les scientifiques ont commencé par essayer l'approche du tissu fœtal, qu'ils pensaient être le moyen le plus rapide d'obtenir un œuf de preuve de concept. Krisiloff a fait des efforts considérables pour obtenir le matériel - à un moment même tweeter chez les fournisseurs d'avortement directement. Il a également cherché des collaborations avec UCLA et Stanford, bien que ces efforts n'aient pas abouti. Il a refusé de dire où Conception obtient actuellement ses dons de tissus.

La recherche sur les tissus fœtaux est légale mais extrêmement sensible, et pour une partie du public, elle est plus que répugnante. Sous l'administration Trump, les responsables de la santé ont érigé de nouveaux obstacles, notamment en invitant les opposants à l'avortement à revoir les subventions. Krisiloff dit que la société utilise toujours du tissu fœtal humain, mais qu'il est maintenant plus souvent utilisé pour comprendre les signaux moléculaires qui caractérisent les types de cellules clés afin que les scientifiques puissent essayer de recréer ceux à partir de cellules souches.

Nous avons travaillé dans une certaine mesure avec des tissus humains primaires, mais c'est quelque chose dont il faut s'éloigner, a déclaré Krisiloff au MIT Technology Review. Cela ne vaut pas la controverse potentielle, à cause de ce que les gens pensent de ces choses. Je préférerais être battu à mort et travailler d'une manière entièrement dérivée [de cellules souches].

Jusqu'à présent, personne n'a fabriqué un organoïde ovarien humain entièrement à partir de cellules souches. Mais cet été, le groupe de Hayashi a réussi à le faire chez la souris. Dans un rapport dans la revue Science , publié en juillet, son équipe a rapporté la reconstitution de structures folliculaires fonctionnelles pleinement capables de soutenir la production d'ovocytes. Ils ont également expliqué pourquoi un système complètement artificiel est important : parce qu'il ne nécessite pas de gonades embryonnaires, la méthodologie ouvre la possibilité d'une application à d'autres espèces de mammifères avec moins de problèmes éthiques et techniques.

Oui, cela a pris quatre ans, a envoyé Hayashi par e-mail pour le dire. Mieux que rien. Il a dit que lui et Saitou essayaient maintenant de répéter la construction de mini-ovaires avec des cellules souches humaines, également dans le but de les utiliser pour faire pousser un ovule. Ce travail est financé par le gouvernement japonais et par la richesse technologique américaine également, via 6,5 ​​millions de dollars dans subventions de Good Ventures, l'association caritative lancée par le cofondateur de Facebook, Dustin Moskovitz, et sa femme, Cari Tuna.

Entreprises en démarrage

MIT Technology Review a déterminé que trois startups poursuivent actuellement la technologie de fabrication d'œufs aux États-Unis. En plus de Conception, il existe une startup de deux personnes appelée Lierre Natal opérant à partir de l'espace IndieBio à San Francisco. Une troisième société, appelée Gameto, a été créée par Martín Varsavsky, entrepreneur et fondateur de la plus grande chaîne de cliniques de fertilité du pays.

Les deux concurrents de Conception espèrent également transformer les cellules souches en œufs, mais souhaitent trouver des moyens plus rapides de le faire. Si la stratégie conventionnelle consiste à imiter le développement du fœtus, une seule expérience peut prendre des mois ; nous ne savons même pas, dit Krisiloff, ils espèrent activer le bon ensemble de gènes, sélectionnés à l'aide de prédictions informatiques, et trouver un raccourci.

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Gameto n'a levé que 3 millions de dollars, mais ses bailleurs de fonds sont notables. Ils comprennent Anne Wojcicki, PDG de 23andMe; Brian Armstrong, un multimilliardaire de crypto-monnaie qui est le PDG de Coinbase ; et l'investisseur providentiel et cofondateur de Flickr Caterina Fake. Jusqu'à présent, l'activité principale de l'entreprise consiste à soutenir un chercheur de l'Université de Harvard nommé Pranam Chatterjee, qui travaille dans le laboratoire du généticien George Church. C'est le genre de chose qui est expérimentalement difficile à réaliser, mais si vous y parvenez, vous pouvez changer le cours de l'humanité, dit Varsavsky. Cela vaut donc la peine d'essayer.

La stratégie de Harvard consiste à développer de grandes bases de données de facteurs de transcription . Ce sont les signaux qui déterminent l'identité d'une cellule. En activant les bons facteurs dans une cellule souche, l'approche peut parfois produire directement un type de cellule souhaité, en quelques jours. Church dit que la stratégie s'est avérée 50 fois plus rapide que les autres méthodes. Ils ont encore besoin de savoir quels gènes sont actifs dans les ovaires d'un embryon à différents stades de la grossesse, pour essayer de copier les schémas, mais Church dit que l'information est accessible au public et qu'ils n'ont pas besoin de la générer eux-mêmes à partir de tissu d'avortement. .

Comme le dit Varsavsky, c'est comme gagner à la loterie pour fabriquer un ovocyte, et c'est une approche rationnelle de la sélection des facteurs.

Le laboratoire de Harvard attend toujours une approbation éthique finale avant de procéder à des expériences de fabrication d'œufs. Dans le cadre d'un accord de financement, Harvard et Gameto se partageront la propriété de toute recette de fabrication d'œufs qu'ils développeront, a déclaré Church.

Le fait qu'aucune des startups d'oeufs ne soit très grande reflète les risques scientifiques et éthiques considérables toujours impliqués dans la technologie. Les gens parient de petites sommes sur l'idée que c'est plus facile qu'on ne le pense, dit Church. Mais l'argent intelligent dit: 'Non, c'est plus difficile.' Quand je lui ai demandé dans combien de temps son laboratoire pourrait générer un œuf, Church m'a dit qu'il avait deviné que ce serait quelque part entre six mois et l'infini.

à 15 ans

De nombreux chercheurs universitaires croient encore que la fabrication d'œufs est une entreprise subtile et complexe qui ne doit pas être précipitée. Cela inclut les biologistes au Japon qui ont d'abord transformé les cellules de la queue d'une souris en œufs, puis en souris. L'année dernière, Hayashi m'a dit que les entreprises commerciales essayant de copier la technique chez l'homme pourraient être prématurées.

Hayashi a dit qu'il s'inquiétait des conséquences médicales si quelqu'un fabriquait un humain de cette façon. Il a averti que même si les souris issues d'œufs artificiels semblent en bonne santé et ont même leurs propres bébés souris, elles pourraient avoir des anomalies cryptiques ou des défauts cachés. Avant que quiconque ne risque de fabriquer un être humain à partir d'un œuf artificiel, il doit y avoir un large débat sociétal, beaucoup plus de recherches et des tests de sécurité approfondis, ont écrit Saitou et lui. dans la revue Sciences ce mois-ci.

Le site Web de Conception indique que sa technologie permettrait potentiellement aux couples hommes-hommes d'avoir des enfants biologiques, mais ce type de procédure est encore moins certain. L'équipe de Hayashi au Japon a rapporté avoir fabriqué des œufs à partir de cellules de souris mâles, mais c'est un processus très inefficace. Leur développement est gravement perturbé par des gènes présents sur le chromosome Y mâle qui inhibent la formation d'œufs, bien que les chercheurs puissent éventuellement corriger ces déséquilibres grâce au génie génétique.

Pour la reproduction femelle-femelle, c'est le problème inverse. Les cellules femelles ont deux chromosomes X mais pas de copie du chromosome Y. Si vous n'avez pas de chromosome Y, vous ne pouvez pas fabriquer de sperme, car il y a des gènes sur le chromosome Y essentiels pour cela, explique Kyle Orwig, chercheur et spécialiste de la biologie du sperme à l'Université de Pittsburgh. Il semble y avoir des moyens de contourner cette barrière; en 2018 , des scientifiques chinois ont rapporté avoir construit des souris avec deux mères. Mais ce processus impliquait une série vertigineuse de manipulations en laboratoire qui étaient loin d'être naturelles. Il existe des moyens extraordinairement complexes pour y parvenir dans les deux sens, explique Orwig. Je n'écarterais pas la possibilité à long terme, car il y a beaucoup de gens intelligents là-bas.

Les médecins de la fertilité prêtent déjà attention à ce qui s'en vient. La semaine dernière, lors de la réunion annuelle de l'American Society for Reproductive Medicine, à Baltimore, les présentations sur la gamétogenèse artificielle et l'édition génétique ont dominé les séances plénières. C'est remarquablement explicite, dit Ben Hurlbut, sociologue des sciences à l'Arizona State University, qui était présent au rassemblement. Ils parlent de la façon dont à l'avenir nous déplacerons la reproduction entièrement à l'extérieur du corps humain.

Cependant, prouver qu'il est possible de fabriquer des œufs en laboratoire n'est qu'une première étape, et peut-être la plus simple. Même si les chercheurs pouvaient générer des œufs, ils devraient alors prouver qu'ils étaient sûrs à utiliser. La première chose que vous feriez serait de faire de la science à fond dans cet œuf, déclare Henry Greely, bioéthicien et professeur de droit à l'Université de Stanford. La prochaine étape serait de fertiliser les œufs manufacturés et de voir si les embryons humains qui en résultent se développent normalement dans une boîte de laboratoire.

Si les embryons de FIV fabriqués à partir d'ovules artificiels semblent normaux, les médecins spécialistes de la fertilité pourraient conclure qu'il est sûr de continuer. C'est ce que pense Varsavsky. Le chemin consiste à créer des embryons, à les tester génétiquement et à voir si vous pouvez détecter une différence entre un embryon fabriqué de cette manière et de la manière habituelle. Et si vous ne pouvez pas, je pense que cela devrait être approuvé par la FDA, dit-il.

Greely dit qu'il craint que des médecins ambitieux ne se précipitent pour tester la technologie trop tôt, comme ce qui s'est passé lorsque les chercheurs ont créé les premiers bébés génétiquement modifiés en Chine en 2018. Dans son propre discours à la convention des médecins de la fertilité la semaine dernière, Greely a déclaré qu'il pensait qu'il faudrait 15 ans avant que la technologie puisse être largement utilisée. Il les a exhortés à ralentir et à essayer d'abord des œufs artificiels pour faire des singes, peut-être même des chimpanzés.

Quiconque bouge trop vite et fait des bébés handicapés ou morts, a-t-il averti, mérite un cercle spécial de l'enfer.

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