La molécule miracle qui pourrait traiter les lésions cérébrales et stimuler votre mémoire défaillante

Découvert il y a plus de dix ans, un composé remarquable s'avère prometteur pour tout traiter, de la maladie d'Alzheimer aux lésions cérébrales, et il pourrait bien améliorer vos capacités cognitives.

Par

• Adam Piore page d'archives

25 août 2021

Monsieur Tech

Carmela Sidrauski ne cherchait pas un médicament miracle. Tester des milliers de molécules lors d'expériences automatisées à grande vitesse dans le laboratoire de Peter Walter à l'Université de Californie, San Francisco , elle a retiré l'un des composés de la colonne de rejet et l'a déplacé dans le groupe qui justifiait une étude plus approfondie. Quelque chose à propos de sa puissance l'intriguait.

C'était en 2010; aujourd'hui, la liste des applications thérapeutiques potentielles pour cette molécule semble presque trop belle pour être vraie. Depuis la décision de Sidrauski de regarder de plus près, la molécule a restauré la formation de la mémoire chez les souris des mois après des lésions cérébrales traumatiques et a montré un potentiel dans le traitement des maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, de Parkinson et la maladie de Lou Gehrig (également connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique ou SLA). Oh, oui, il semble également réduire le déclin cognitif lié à l'âge et a imprégné les animaux en bonne santé - les souris, au moins - d'une mémoire presque photographique.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de septembre 2021

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Sidrauski pense que la raison pour laquelle la molécule peut faire tant de choses est qu'elle joue un rôle essentiel dans la façon dont le cerveau gère le stress causé par des blessures physiques ou des maladies neurologiques. Assiégé par de tels problèmes, le cerveau, par essence, ferme les fonctions cognitives comme la formation de la mémoire pour se protéger. La nouvelle molécule inverse cela. Nous n'avons pas cherché à trouver cela - nous nous sommes juste heurtés à cela, dit Sidrauski. Mais avoir une nouvelle façon de moduler une voie qui pourrait être au cœur de nombreux états pathologiques différents est très excitant.

Cela fonctionnera-t-il pour inverser le déclin cognitif chez les gens? Nous ne savons toujours pas. Jusqu'à présent, la plupart des travaux ont été effectués sur des souris ou des cellules humaines dans une boîte de Pétri. Mais on en saura bientôt plus : en 2015 la molécule a été licenciée par Laboratoires Calico , la biotech de la Silicon Valley créée par les fondateurs de Google pour trouver des médicaments basés sur la biologie du vieillissement. Il a embauché Sidrauski en tant que chercheur principal pour aider à transformer sa molécule en un traitement pour un large éventail de troubles, y compris la SLA et la maladie de Parkinson, ainsi que les dommages causés par une lésion cérébrale traumatique. En février, Calico a annoncé que les essais de sécurité humaine avaient commencé sur le premier médicament candidat pour les maladies neurodégénératives qu'il avait développé sur la base de la molécule, et qu'une étude sur des patients atteints de SLA devait commencer plus tard cette année. D'autres médicaments possibles pour la maladie de Parkinson et les lésions cérébrales traumatiques suivront probablement.

De tels médicaments pourraient encore être longs (la plupart des candidats aux premiers essais cliniques échouent), mais les premiers succès, associés aux recherches menées par Walter et d'autres dans le monde ces dernières années, ont ajouté du poids à une hypothèse électrisante : que les problèmes cognitifs paralysants observés chez les victimes de lésions cérébrales traumatiques, les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et même celles nées avec les problèmes génétiques impliqués dans le syndrome de Down ne sont pas causées directement par les maladies, les gènes ou le traumatisme, mais par la façon dont les cellules réagissent au stress qui en résulte.

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Chez la souris, Sidrauski et Walter ont montré que la molécule, qu'ils appellent aujourd'hui ISRIB , fonctionne en piratant une voie principale dans les neurones qui régule le rythme auquel les cellules sont capables de synthétiser de nouvelles protéines, un processus essentiel à la formation de la mémoire et à l'apprentissage. Lorsque les cellules sont exposées au stress, Walter et d'autres ont montré, cela peut arrêter complètement la synthèse des protéines. La molécule de Sidrauski semble avoir un mécanisme d'action magnifiquement simple, la remettant en marche.

Si cela fonctionne chez les humains, les implications pour la thérapeutique pourraient être immenses et radicales ; les problèmes cognitifs résultant d'une grande variété de conditions pourraient être inversés en modifiant simplement la réponse cellulaire. Mais cela comporte un danger : la manipulation d'un processus aussi fondamental augmente également le risque de changements involontaires et préjudiciables.

Nous devons comprendre s'il y a des effets secondaires, explique Arun Asok, neuroscientifique à l'Université du Wisconsin et expert en mémoire, qui n'a pas participé à la recherche. Mais les gens ont besoin de médicaments comme celui-ci. Cela pourrait aider un grand nombre de personnes souffrant de conditions pour lesquelles il n'y a pas beaucoup de solutions en ce moment.

Arrêter le cerveau

Dès les premiers jours des neurosciences, les chercheurs ont suggéré que nos souvenirs - ces constellations uniques d'expériences sensorielles et de pensées que nous évoquons lorsque nous nous souvenons d'un événement - sont en quelque sorte encodés dans les nombreuses connexions entre les neurones qui constituent le cerveau humain.

Nous savons maintenant que la synthèse des protéines joue probablement un rôle clé dans ce processus : les protéines, qui constituent ces connexions entre les neurones, sont les matières premières nécessaires pour graver une expérience dans le cerveau. En fait, des recherches effectuées dans les années 1960 ont montré que lorsque les scientifiques bloquaient chimiquement la synthèse des protéines, de nouveaux souvenirs étaient incapables de se former.

Dans les années 1980 et 1990, Walter a démontré que lorsqu'un trop grand nombre de protéines dépliées ou mal repliées - caractéristiques des maladies neurodégénératives - étaient détectées à l'intérieur d'une cellule, cela déclenchait l'équivalent d'un interrupteur d'arrêt d'urgence qui interrompait toute construction de protéines jusqu'à ce que le problème soit résolu. L'action, que Walter a surnommée la réponse protéique dépliée, s'apparentait à une alerte rouge éclatante sur un chantier occupé, arrêtant le travail ; les équipes de réparation cellulaire convergeraient alors sur le site, tenteraient de résoudre le problème et, si tout le reste échouait, finiraient par ordonner à la cellule de se suicider.

Les protéines mal repliées, d'autres chercheurs ont découvert peu de temps après, n'étaient qu'un des nombreux problèmes qui pouvaient amener les cellules du corps à arrêter temporairement la production de protéines. La famine, les infections virales, la force physique qui a endommagé l'architecture cellulaire, le stress oxydatif courant dans les cellules vieillissantes et de nombreux autres facteurs de stress pourraient également déclencher des disjoncteurs cellulaires qui arrêteraient la chaîne d'assemblage des protéines. En fait, les chercheurs savent maintenant que presque quelconque une perturbation métabolique peut arrêter la production et potentiellement déclencher la mort cellulaire. Finalement, d'autres ont donné un nom à une voie plus large qui chevauchait la réponse protéique dépliée de Walter. Ils l'ont appelé le je réponse au stress intégrée (ISR).

Il n'a pas fallu un grand saut d'imagination pour se demander quel rôle la réponse pourrait jouer dans les maladies du cerveau qui affectent la mémoire. Les protéines mal repliées et le stress oxydatif qui s'accumulent avec le vieillissement pourraient-ils expliquer le déclin cognitif lié à l'âge ? La réponse au stress pourrait-elle expliquer pourquoi les dommages physiques causés par les lésions cérébrales traumatiques se sont souvent révélés si dévastateurs ?

La molécule découverte par Sidrauski en 2010 fournit un indice critique et peut-être un moyen de manipuler les réponses.

Miracles de souris

Quelques années avant de découvrir la molécule miracle, Sidrauski avait pensé que sa carrière scientifique était peut-être terminée.

Fille de deux universitaires argentins qui se sont rencontrés alors qu'ils poursuivaient des études supérieures au MIT, Sidrauski avait d'abord été attirée par la science par une tragédie personnelle. Son père, Miguel, économiste, était un expert de renommée mondiale sur l'hyperinflation et, après avoir terminé son doctorat, il avait obtenu un poste de professeur au département d'économie du MIT. À 29 ans, cependant, alors que Sidrauski n'avait que deux mois, son père est décédé subitement d'un cancer des testicules.

Avant de découvrir la molécule miracle, Carmela Sidrauski pensait que sa carrière était peut-être terminée.

MR TECH | PHOTO : LABORATOIRES CALICO

Vingt-quatre ans plus tard, en 1992, Sidrauski est retourné au MIT en tant qu'étudiant diplômé dans le laboratoire de Jacks Tyler , un éminent chercheur sur le cancer. Puis le cancer a encore frappé; sa mère a été diagnostiquée et est décédée peu de temps après. Le travail de Sidrauski, parler et penser à l'oncologie, est devenu trop pénible. Ainsi, en 1994, elle a été transférée à l'UCSF et a rejoint le laboratoire de Walter pour se concentrer sur des questions plus fondamentales de biologie cellulaire. Elle a obtenu un doctorat en 1999, a commencé un post-doctorat et a co-écrit un certain nombre d'articles sur la réponse protéique dépliée.

En 2000, cependant, Sidrauski a décidé de quitter le milieu universitaire pour s'occuper de ses deux jeunes enfants. Et au moment où elle était enfin prête à revenir, en 2008, elle a découvert qu'elle avait été absente du marché du travail trop longtemps pour obtenir les types de subventions de recherche qui lui permettraient de reprendre là où elle s'était arrêtée. À cette époque, en 2009, elle a été horrifiée de découvrir que Walter avait reçu un diagnostic de cancer du cou et était au milieu d'un traitement agressif.

Sans l'aide de son ancien mentor, Sidrauski a eu du mal à trouver un emploi. Elle cherchait encore lorsque Walter, à ce moment-là rétabli, a demandé son aide pour un projet. Il voulait trouver des molécules qu'il pourrait utiliser dans des expériences de laboratoire pour activer et désactiver la réponse protéique dépliée, dans l'espoir qu'une meilleure compréhension du mécanisme de base conduirait un jour à de nouveaux médicaments.

Pour trouver de telles molécules, Sidrauski a génétiquement modifié des cellules de mammifères pour émettre de la lumière chaque fois que la production de protéines était arrêtée. Une chaîne de montage robotique automatisée a exposé les cellules à plus de 100 000 molécules différentes, une à la fois ; un brassage de produits chimiques suffisamment toxiques pour déclencher une réponse au stress et arrêter la synthèse des protéines a également été ajouté aux cellules. Les cellules qui n'ont pas réussi à s'allumer ont indiqué de nouvelles molécules prometteuses.

Un jour, alors que Sidrauski examinait une pile de cartes sur lesquelles étaient imprimées les lectures des molécules rejetées, quelque chose attira son attention. Une molécule semblait être beaucoup plus puissante que les autres. Il avait atterri dans la pile des rejets parce qu'une deuxième série de tests avait suggéré qu'il était trop insoluble pour être un médicament potentiel.

Ce n'est pas le moment de s'arrêter, pensa-t-elle. C'est très puissant. C'était trop bon pour ne pas essayer.

Étonnamment, le médicament a fonctionné plus d'un mois après une blessure et les effets semblaient persister indéfiniment.

Suivant son instinct, Sidrauski a commandé des échantillons en grande quantité et a commencé à effectuer des tests sur ses propriétés. Le composé rejeté n'était pas seulement extrêmement efficace pour empêcher l'activation de la réponse au stress ; d'autres expériences ont montré qu'il pouvait restaurer la synthèse des protéines après un facteur de stress. De plus, cela semblait fonctionner lorsque la cellule s'est arrêtée après quelconque stresseur. Elle était tombée, semble-t-il, sur un éventuel candidat-médicament capable de moduler l'interrupteur principal.

Puis vint plus de chance.

En 2007, un postdoctorant à l'Université McGill nommé Mauro Costa-Mattioli avait également mené des recherches sur les ISR. Pour ce faire, il a administré à des souris un médicament qui a activé la réponse. Ces souris, a-t-il démontré, étaient incapables d'apprendre ou de former de nouveaux souvenirs. Lorsqu'il a ensuite supprimé un gène clé nécessaire pour activer l'ISR, il a découvert que quelque chose d'encore plus remarquable s'était produit : les animaux ont démontré l'équivalent de souvenirs photographiques.

Costa-Mattioli était depuis passé au Baylor College of Medicine, où il avait créé son propre laboratoire pour tester davantage la voie ISR. Mais Nahum Sonenberg, qui dirigeait le laboratoire de McGill et est un vieil ami de Walter, travaillait toujours sur le problème. Walter voulait-il que quelqu'un du laboratoire de Sonenberg teste cette nouvelle molécule sur ses souris et voie ce qui s'est passé ?

Cela semblait être un long coup. Mais lorsque l'équipe de Sonenberg a injecté la molécule de Sidrauski dans l'estomac des souris aux facultés affaiblies par la drogue, elles ont formé de nouveaux souvenirs - et remarquablement, la drogue a semblé effacer toute preuve de l'altération.

Il a traversé la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'arrive généralement pas - et étonnamment, ce n'était pas toxique, se souvient Walter. Et ce fut probablement la plus grande surprise.

Il y avait autre chose qui était remarquable aussi. Lorsqu'ils ont injecté la molécule dans l'estomac de Ordinaire souris, les rongeurs ont pu se souvenir de l'emplacement d'une plate-forme dans un labyrinthe sous-marin et la trouver trois fois plus rapidement que les souris qui avaient reçu des injections fictives. La molécule de Sidrauski semblait être un activateur cognitif ainsi qu'un traitement.

Lorsque les scientifiques ont annoncé les résultats en 2013, la nouvelle a fait sensation et a également attiré l'attention de la Silicon Valley. En 2015, Calico a annoncé qu'elle avait autorisé la technologie et la société a embauché Sidrauski pour l'aider à trouver d'éventuels médicaments basés sur l'ISRIB.

C'était une décision très facile de quitter le milieu universitaire, se souvient-elle. La startup lui a offert l'opportunité d'optimiser les propriétés médicamenteuses de composés basés sur la molécule. C'était l'occasion de transformer sa découverte en un traitement sûr et efficace.

Jeune à nouveau

En 2017, Walter et Costa-Mattioli se sont associés à Susanna Rosi à l'UCSF, un expert sur les lésions cérébrales traumatiques. Causées par tout, des accidents de voiture aux sports en passant par les simples chutes, ces blessures sont extrêmement courantes et entraînent souvent des dommages durables. Quelque 1,5 million d'Américains souffrent de telles lésions cérébrales chaque année.

La mémoire spatiale altérée est un effet courant, ce qui rend difficile la navigation dans le monde et l'accomplissement des tâches quotidiennes de routine. Un autre effet est la dégradation de la mémoire de travail, essentielle au raisonnement et à la prise de décision.

D'après l'expérience de Rosi, les animaux avec de telles lésions cérébrales n'apprennent généralement plus jamais bien, mais la molécule a fait l'impossible : elle a restauré leur capacité à apprendre, entre autres, à naviguer dans un labyrinthe sous-marin ainsi que des souris normales. Les chercheurs dans le domaine des lésions cérébrales traumatiques ont longtemps cru que les interventions thérapeutiques devaient être administrées peu de temps après la blessure pour avoir une chance d'être efficaces. Étonnamment, le médicament a fonctionné plus d'un mois après une blessure et les effets semblaient persister indéfiniment.

Peter Walter, le mentor de Sidrauski à l'UCSF, a fait des recherches pionnières sur les raisons pour lesquelles les cellules arrêtent la synthèse des protéines.

MR TECH | PHOTO : STEVE BABULJAK/UCSF

Notant que les symptômes chez les patients atteints de lésions cérébrales partagent de nombreuses similitudes avec le déclin cognitif associé au vieillissement, l'équipe a ensuite décidé de tester si le composé pouvait inverser les symptômes du vieillissement lui-même. Il y avait des raisons de croire que cela pourrait fonctionner : à mesure que nous vieillissons, les cellules endommagées commencent à s'accumuler, entraînant une lente accumulation d'inflammation qui, selon l'équipe, pourrait être suffisante pour déclencher des disjoncteurs cellulaires et ralentir la production de protéines.

L'équipe a testé les capacités de rappel de différentes populations de souris dans le labyrinthe aquatique, cette fois en les séparant par âge. Des souris âgées ayant reçu de petites doses quotidiennes d'ISRIB au cours d'un processus d'entraînement de trois jours ont pu accomplir la tâche beaucoup plus rapidement que leurs pairs gériatriques qui n'ont pas pris le médicament. Certains ont même pu égaler les performances de jeunes souris.

Moins d'un jour après avoir reçu une dose unique, les souris n'avaient aucune des signatures courantes du vieillissement neuronal normalement observées dans l'hippocampe, qui joue un rôle clé dans l'apprentissage et la mémoire. L'activité électrique dans le cerveau est devenue plus robuste et sensible à la stimulation ; la capacité à former de nouvelles connexions entre les cellules a augmenté à des niveaux normalement observés uniquement chez les souris plus jeunes. Les changements ont duré longtemps et ont persisté lorsque les chercheurs ont testé les souris trois semaines plus tard.

Dans d'autres études, le médicament s'est également révélé prometteur pour réduire le déclin cognitif lié à l'âge.

Nous pouvons rajeunir les vieux cerveaux, dit Costa-Mattioli. Nous pouvons rajeunir le cerveau. Nous pouvons prendre un cerveau adulte et le rendre adolescent en termes de réponse aux stimuli. C'est un moyen universel d'améliorer la mémoire dans la pathologie, la maladie d'Alzheimer, les lésions cérébrales traumatiques, le syndrome de Down, mais aussi la mémoire normale chez différents animaux et espèces.

Se souvenir du succès

Il reste encore un long chemin à parcourir avant que des médicaments basés sur l'ISRIB soient utilisés pour traiter les humains contre les maladies neurodégénératives, et il faudra encore plus de temps avant qu'un éventuel activateur cognitif ne soit possible.

Bien qu'aucun effet secondaire n'ait encore été trouvé chez la souris, les tests chez l'homme devront être approfondis pour voir comment le composé affecte d'autres processus moléculaires dans la cellule, explique Asok de l'Université du Wisconsin : Comment cela affecte-t-il la structure des neurones eux-mêmes au fil du temps ? ? Cela provoque-t-il un changement durable dans la capacité à former des souvenirs ?

Même s'il n'y a pas d'effets secondaires, les chercheurs en mémoire de longue date sont prudents quant à l'utilisation de médicaments pour améliorer la cognition chez les personnes en bonne santé.

Dans les années 1970, 1980 et 1990, une longue liste de candidats pharmaceutiques visant à améliorer la mémoire chez les personnes normales a échoué dans les essais sur l'homme, explique James McGaugh, neurobiologiste à l'Université de Californie à Irvine. Pratiquement tous ont réussi chez les animaux de laboratoire. Chez les humains, presque tous ont provoqué des effets secondaires graves ou n'ont pas fonctionné comme prévu.

Il y a une différence, dit McGaugh, entre développer un médicament qui pourrait aider les personnes ayant des problèmes de mémoire et en créer un qui améliorera généralement la mémoire chez les personnes en bonne santé. Ce dernier, suggère-t-il, est peu susceptible de se produire - ou du moins il n'y a aucune preuve dans l'histoire de la recherche sur les médicaments que cela se produira.

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Je ne suis pas convaincu que vous allez suralimenter le système en général et améliorer l'apprentissage, dit McGaugh. En fait, permettez-moi d'aller un peu plus loin. S'il s'agit d'une condition normale, vous pouvez aggraver les choses. Vous pourriez commencer à tirer toutes sortes de choses qui n'ont pas besoin d'être tirées.

Alors que les tests humains commencent sur des médicaments potentiels basés sur la molécule que Sidrauski a découverte il y a plus de dix ans, nous pourrions commencer à obtenir des réponses sur son potentiel pour traiter certaines de nos maladies neurodégénératives les plus dévastatrices. Quel que soit le résultat de ces tests, cette recherche est une remarquable histoire scientifique de chance et de caprices du destin.

Si Walter n'avait pas offert à Sidrauski un nouveau poste, si elle n'avait pas choisi d'examiner de plus près une molécule rejetée et si son mentor n'avait pas appelé son ami à McGill, la découverte n'aurait jamais été faite.

Dirige maintenant son propre laboratoire à Calico, Sidrauski a un souvenir - un cadeau du studio d'art de son mentor Walter, qui est un sculpteur amateur. Forgée en métal, la pièce scintillante de la taille d'un grille-pain est une représentation de la molécule magique ISRIB. Walter l'a présenté à Sidrauski peu de temps avant son départ pour rejoindre Calico.

C'est beau, dit-elle. Il a tous les atomes—tous les atomes et les hydrogènes. C'est très joli.

Adam Piore est un journaliste indépendant basé à New York. Il est l'auteur de le Body Builders : à l'intérieur de la science de l'humain d'ingénierie , sur la façon dont la bio-ingénierie change la médecine moderne.

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