Le long et étrange voyage de Google

Pourquoi un rat-taupe vit-il 30 ans mais une souris seulement trois ? Avec 1,5 milliard de dollars en banque, la filiale anti-âge de Google, Calico, est suffisamment riche pour le savoir. Par

• Antonio Régalado page d'archives

15 décembre 2016

Dans un laboratoire à l'extérieur de San Francisco, l'argent des fondateurs de Google entretient un grand nombre de rats-taupes nus. Les rongeurs sans poils ont besoin de conditions exigeantes et coûteuses pour prospérer : ils vivent dans des colonies coopératives comme des fourmis, dirigées par une reine des rats. Mais ce qui est vraiment extraordinaire, c'est qu'ils peuvent vivre environ 30 ans, soit 10 fois plus longtemps qu'une souris.

Les rongeurs appartiennent à Calico Labs, abréviation de California Life Company. En 2013, le cofondateur de Google, Larry Page, a annoncé que sa société créerait Calico et la financerait généreusement pour mener à bien un projet à long terme, essayant de trier les causes du vieillissement et de faire quelque chose à leur sujet. La mission de l'entreprise : construire un Bell Labs de recherche sur le vieillissement. Il espérait prolonger la durée de vie humaine en réalisant une percée aussi importante et aussi utile à l'humanité que l'a été le transistor.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2017

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Il y a des raisons de penser que le vieillissement peut être ralenti de manière fondamentale. Parmi les premières embauches de Calico figurait Cynthia Kenyon, aujourd'hui vice-présidente de la recherche sur le vieillissement, qui a montré il y a 20 ans que la modification d'une seule lettre d'ADN dans un ver rond de laboratoire la faisait vivre six semaines au lieu de trois. Il y a quelque chose d'ébouriffant dans les vidéos de Kenyon de vieux vers qui devraient être morts se tortillant vigoureusement sur une boîte de Pétri.

Les fondateurs de Google ont donc créé un hybride universitaire-biotechnologique qu'ils appellent une société de R&D pour suivre ces indices, fournissant un financement presque illimité à un groupe de chercheurs de haut niveau. Calico a embauché des stars comme la spécialiste de l'intelligence artificielle Daphne Koller. Avec des contributions égales de la société mère de Google, Alphabet, et de la société pharmaceutique AbbVie, il dispose de 1,5 milliard de dollars en banque. Mais malgré le battage médiatique autour de son lancement... Temps Le magazine a demandé, Google peut-il résoudre la mort ? – Calico est resté une énigme, une entreprise ultra-secrète qui, trois ans plus tard, n'a rien publié d'important, rebute les journalistes et demande aux scientifiques invités de signer des accords de non-divulgation.

À propos de l'art

• Le vieillissement est le voyage inexorable de la naissance à la vieillesse et à la mort. Aujourd'hui, certains chercheurs pensent que le processus de vieillissement pourrait être ralenti. Les œuvres d'art qui accompagnent ce récit dépeignent les phases de la vie et le rêve de l'éternelle jeunesse.

  
  
  

En fait, Calico a d'autres chercheurs un peu vexés, explique Felipe Sierra, directeur de la division de la biologie du vieillissement à l'Institut national du vieillissement. Nous voulons savoir ce qu'ils font pour pouvoir nous concentrer sur d'autres choses ou collaborer. C'est une société de recherche, alors que recherchent-ils ?

Examen de la technologie MIT a appris que Calico est, en fait, un groupe de recherche universitaire d'élite hébergé dans un bunker d'entreprise, faisant principalement de la science fondamentale. Il compte plus de 100 employés et a assemblé une arche de Noé de levure, de vers et de créatures plus exotiques comme les rats-taupes nus, qui sont conservés au Buck Institute for Research on Aging, à environ 30 miles du siège social de Calico à South San Francisco.

LA FONTAINE DE JOUVENCE
Lucas Cranach l'Ancien
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Qu'y a-t-il de différent chez un rat-taupe ? C'est le genre de question coûteuse et ouverte que Calico peut se permettre de poser. Et puis il y a l'étude de sept ans que Calico finance et qui suivra 1 000 souris de la naissance à la mort pour rechercher des biomarqueurs du vieillissement. À l'heure actuelle, il n'existe aucun test éprouvé pour l'âge biologique d'une personne; en trouver un serait scientifiquement utile et peut-être lucratif. Ils n'ouvrent pas beaucoup le kimono, explique Brian Kennedy, un scientifique du Buck Institute qui interagit avec Calico. Je pense qu'ils croient que nous avons besoin d'une compréhension plus large de la biologie du vieillissement. Ils reconnaissent que cela ne peut pas être simple.

Les fondateurs de Google ne sont pas les premiers milliardaires à décider que le vieillissement est le problème non résolu le plus fondamental en biologie, comme le disent les communiqués de presse de Calico. Larry Ellison, le cofondateur d'Oracle, a donné 335 millions de dollars à des scientifiques qui étudient le vieillissement avant de rediriger les subventions de sa fondation vers l'élimination de la poliomyélite en 2013. L'investisseur Peter Thiel a également fait un don à la cause anti-âge, et il y a même un prix Palo Alto Longevity de 500 000 $. à quiconque peut radicalement prolonger la vie d'un mammifère.

La difficulté est que les scientifiques ne savent pas assez pourquoi les animaux vieillissent. Hal Barron de Calico, embauché par Roche pour diriger ses efforts de développement de médicaments, a déclaré à la National Academy of Medicine en 2015 qu'il n'y aurait pas de gain à court terme. Nous pensons qu'il faut avoir une vision très longue, a-t-il dit, et ne pas se précipiter dans la clinique tant que l'on ne sait pas vraiment ce que l'on fait.

Il y a cent soixante-quinze ans, la plupart des gens mouraient d'infections, pas de vieillesse. Grâce aux vaccins, à une meilleure nutrition et à des améliorations globales de la santé publique et de la médecine, l'espérance de vie à la naissance dans les pays riches a doublé, passant de 40 à environ 80 ans, soit un gain moyen de 2,5 ans par décennie. Mais maintenant que nous vivons plus longtemps, nous sommes passés à un nouvel ensemble de tueurs plus difficiles à vaincre : cancer, maladies cardiaques, accidents vasculaires cérébraux et démence.

Pour toutes ces maladies, le vieillissement est le principal facteur de risque. Une personne de 80 ans a 40 fois plus de risques de mourir d'un cancer qu'une personne d'âge moyen. Le risque d'Alzheimer est multiplié par 600. Et s'il était possible de retarder tous ces décès en soignant le vieillissement lui-même ? Je pense que nous avons échoué dans nos efforts pour nous attaquer aux maladies chroniques lorsque nous les attaquons une par une, dit Sierra. Et la raison en est qu'ils ont un facteur de risque majeur, qui est la biologie du vieillissement.

Théorie globale
David Botstein est le directeur scientifique de Calico. Il a 74 ans, avec une ombre de barbe grisonnante qui monte de son col. En novembre, je l'ai trouvé dans une salle de conférence du MIT, où il a offert une fenêtre rare sur les expériences en cours à Calico. Botstein, un généticien bien connu de Princeton que Calico a recruté alors qu'il était proche de sa retraite, était en ville pour fêter l'anniversaire d'un ancien étudiant à succès, devenu sexagénaire. Le plaisir vient de revoir de vieux amis, dit-il. Le moins agréable, c'est que si ces gars ont 60 ans, qu'est-ce que je suis ?

LES AGES ET LA MORT
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Dans sa conférence, Botstein a décrit plusieurs technologies - quatre, en fait - dont dispose Calico pour isoler les vieilles cellules de levure des cellules filles qui en sont issues. (Un projet porte le nom à consonance institutionnelle Mother Enrichment Program.) Ces vieilles cellules sont suivies et soumises à une analyse complète des gènes qui sont activés ou désactivés, une technique qui est la spécialité de Botstein.

Botstein m'a dit que Calico était exactement ce que Google voulait : un Bell Labs travaillant sur des questions fondamentales, avec les meilleures personnes, la meilleure technologie et le plus d'argent. Au lieu d'idées poursuivant l'argent, ils nous ont donné une très belle somme d'argent et veulent que nous fassions quelque chose au sujet du fait que nous en savons si peu sur le vieillissement, dit Botstein. C'est un problème difficile; c'est un besoin non satisfait; c'est exactement ce que pense Larry Page. C'est une chose à laquelle personne n'est vraiment en mesure d'accorder suffisamment d'attention, jusqu'à peut-être nous.

Botstein dit que personne ne vivra éternellement – ​​ce serait un mobile perpétuel, ou un mouvement perpétuel, qui défie les lois de la thermodynamique. Mais il dit que les expériences de Kenyon sur les vers sont un parfait exemple de la malléabilité de la durée de vie. Il en va de même pour le fait que les rats nourris avec des régimes proches de la famine peuvent vivre jusqu'à 45 % plus longtemps. Les études décrites par Botstein dans les cellules de levure concernaient un compromis fondamental que font les cellules. Dans les bons moments, avec beaucoup de nourriture, ils grandissent vite. Sous des contraintes telles que la chaleur, la famine ou le vieillissement, ils se replient pour survivre, grandissent lentement et vivent souvent plus longtemps que la normale. Boucliers vers le bas ou boucliers vers le haut, comme le dit Botstein.

Ces compromis sont gérés par des voies biochimiques qui répondent aux nutriments ; l'un s'appelle TOR et un autre implique l'insuline. Ces voies ont déjà été bien explorées par d'autres scientifiques, mais Calico les revisite en utilisant la technologie la plus récente. Une grande partie de nos efforts consiste à essayer de vérifier ou de falsifier certaines des théories, dit Botstein, ajoutant qu'il pense qu'une grande partie de la science sur le vieillissement jusqu'à présent est mieux consommée avec une dose de chlorure de sodium. Certaines molécules présentées comme des élixirs de jeunesse capables d'agir par de telles voies, comme le resvératrol, un composé du vin rouge, n'ont jamais été à la hauteur de leur engouement initial.

Selon Botstein, la recherche sur le vieillissement est toujours à la recherche d'une véritable perspicacité. Imaginez, dit-il, des médecins combattant des infections sans savoir ce qu'est un virus. Ou repensez à la recherche sur le cancer dans les années 1960. Il y avait alors plein de théories. Mais c'est la découverte d'oncogènes - des gènes spécifiques capables de rendre les cellules cancéreuses - qui a fourni aux scientifiques leur première véritable compréhension de ce qui cause les tumeurs. Ce que nous recherchons, je pense avant tout, c'est de pouvoir contribuer à une telle transformation, dit-il. Nous aimerions trouver des moyens pour que les gens aient une vie plus longue et en meilleure santé. Mais de combien, et comment... eh bien, je ne sais pas.

Botstein dit que dans le meilleur des cas, Calico aura quelque chose de profond à offrir au monde dans 10 ans. Cette chronologie explique pourquoi l'entreprise refuse les interviews avec les médias. Il n'y aura rien à dire pendant très longtemps, à l'exception de quelques éléments scientifiques supplémentaires. C'est le problème.

Pour y arriver, Calico renforce son expertise et ses compétences. Botstein dit qu'il a démontré qu'il pouvait décoder un génome humain à partir de zéro, sans jeter un coup d'œil à la carte officielle du génome. C'est une tâche difficile nécessitant un investissement important en informatique et en savoir-faire. Mais Calico a obtenu la bonne réponse, il est donc sûr de cartographier avec précision le génome du rat-taupe nu - un travail qui, selon lui, est à moitié fait. Et une compréhension précise de la façon dont les gènes du rat taupe sont organisés peut contenir des indices sur sa longue vie. Une grande partie de ce que nous faisons est du développement technologique, dit Botstein. Ce n'est pas intéressant, et ce n'est pas censé être intéressant. C'est comme ça qu'on met un pied devant l'autre pour ne pas trébucher sur soi.

Grosse déception
Pour certains, le gros pari de Calico sur la biologie fondamentale est un mauvais tournant. L'entreprise est ma plus grande déception en ce moment, déclare Aubrey de Grey, un partisan influent des tentatives d'intervention dans le processus de vieillissement et directeur scientifique de la SENS Research Foundation, une organisation caritative à une heure de route de Calico qui promeut la technologie de rajeunissement. Il est motivé, se plaint-il, par l'hypothèse que nous ne comprenons toujours pas assez bien le vieillissement pour avoir une chance de développer des thérapies.

HARMONIE (LES TROIS GRÂCES)
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En effet, certains concurrents sont beaucoup plus agressifs dans la poursuite des interventions que ne l'est Calico. Ils sont très attachés à ces mécanismes fondamentaux et les bénissent pour cela. Mais nous sommes déterminés à introduire des médicaments dans la clinique et nous pourrions le faire en premier, déclare Nathaniel David, président et cofondateur de Unity Biotechnology. Cette année, Jeff Bezos a rejoint des investisseurs qui ont investi 127 millions de dollars dans Unity, une startup de San Francisco qui développe des médicaments pour éliminer les cellules plus anciennes et sénescentes qui ont cessé de se diviser.

Ces cellules sont soupçonnées de libérer des cocktails de signaux de vieillesse inutiles, et en les tuant, les médicaments d'Unity pourraient agir pour rajeunir les tissus. La société prévoit de commencer par un test modestement ambitieux sur les genoux arthritiques. La Fondation De Grey’s SENS a pour sa part financé Oisin Biotechnologies, une startup visant à débarrasser les corps des cellules sénescentes grâce à la thérapie génique.

D'autres scientifiques disent qu'il est temps de commencer de grandes études humaines sur les géroprotecteurs, des médicaments qui pourraient complètement ralentir le vieillissement. L'un de ces efforts est mené par des gérontologues de l'Albert Einstein College of Medicine, à New York. Le médicament qu'ils espèrent tester, la metformine, est utilisé pour traiter le diabète. Il est apparu comme une perspective anti-âge après que des scientifiques ont examiné les dossiers médicaux et découvert que les personnes qui en prenaient étaient non seulement beaucoup moins susceptibles de mourir que les autres diabétiques, mais mouraient à un taux inférieur de 15% à celui de tous les autres patients.

La metformine abaisse le taux de sucre dans le sang, un indice qu'elle pourrait avoir quelque chose en commun avec un régime hypocalorique. Mais lancer une étude n'a pas été facile. Pour convaincre la Food and Drug Administration des États-Unis d'approuver l'essai, les médecins ont décidé de mesurer l'efficacité de la metformine dans la prévention de trois maladies distinctes : la crise cardiaque, la démence et le cancer. Ils ne reconnaissent pas le vieillissement comme une maladie, donc ce que nous avons fait, c'est choisir des maladies du vieillissement avec un chevauchement minimal dans leurs causes, explique Steven Austad, biologiste à l'Université de l'Alabama à Birmingham et directeur scientifique de l'American Federation for Aging Research, qui a approuvé l'étude sur la metformine. S'il les retarde simultanément, cela indiquerait un rythme de vieillissement ralenti.

L'essai est conçu pour impliquer 6 000 personnes et durerait six ans. Ce serait la première grande étude d'un géroprotecteur chez des volontaires, selon S. Jay Olshansky, chercheur en santé publique à l'Université de l'Illinois à Chicago. Il considère donc l'essai comme significatif, qu'il échoue ou, comme il l'espère, qu'il déclenche les événements les plus révolutionnaires en matière de santé publique de ce siècle.

Le seul problème est de savoir qui paiera pour le procès, qui devrait coûter 65 millions de dollars. La chance que le NIH paiera pour l'ensemble de l'étude est faible, dit Austad, et comme la metformine est un ancien médicament non couvert par des brevets, les sociétés pharmaceutiques ne sont pas non plus intéressées. Au lieu de cela, Olshansky et Austad se lancent dans ce qui est devenu un jeu favori dans la recherche sur le vieillissement : ils prévoient de toucher des milliardaires pour de l'argent. En finançant une avancée révolutionnaire, Olshansky promet aux investisseurs potentiels que cela pourrait être leur billet pour l'immortalité.

Jouer le long jeu
La science du vieillissement est facile à ignorer, étant donné son long lien historique avec l'alchimie, les charlatans et les vendeurs de vitamines. Même maintenant, de nombreux scientifiques font tout leur possible pour éviter que l'expression recherche anti-âge ne sonne comme une promesse faite sur une boîte de crème pour la peau. Il y a beaucoup de charlatans dans la recherche sur le vieillissement. Je devrais faire attention à ce que je dis, mais cela attire des gens assez excentriques, déclare Gary Churchill, généticien de la souris au Jackson Laboratory, à Bar Harbor, dans le Maine.

Cela ne peut pas aider non plus que les gens qui financent cette science continuent de dire qu'ils espèrent vivre éternellement. Bill Maris, l'ancien directeur de Google Ventures à l'origine de l'idée de Calico, a déclaré qu'il pensait qu'il était possible que les gens vivent 500 ans. C'est assez improbable. En ce sens, la création par Calico d'une forteresse de recherche strictement contrôlée et dotée de dirigeants reconnus est logique en tant qu'inoculum contre le hokum, peut-être même de la part des personnes qui paient les factures. Ils jouent le long jeu, dit Churchill. C'est une bonne stratégie. Cela pourrait les laisser en position d'ici une décennie pour avoir quelque chose.

Le travail de Churchill avec Calico donne une idée du temps que cela pourrait prendre. En avril 2016, la société a accepté de payer une grande expérience aux Jackson Labs pour rechercher un biomarqueur du vieillissement, une molécule qu'ils espèrent trouver dans le sang, dont la quantité ou les propriétés changent avec l'âge biologique, pas seulement avec les mains. sur l'horloge. Un tel diagnostic pourrait être extraordinairement utile et profitable.

Mais la recherche d'un tel marqueur n'est pas bon marché. Aux Jackson Labs, l'équipe de Churchill prévoit de suivre 1 000 souris, de prélever du sang et de les placer dans des cages spéciales où la consommation de nourriture et d'eau peut être mesurée avec précision et les excréments et l'urine des rongeurs collectés. La moitié des souris suivront un régime hypocalorique pour prolonger leur vie, ce qui est nécessaire pour confirmer si un biomarqueur les marque vraiment comme étant biologiquement plus jeunes. L'expérience générera des millions de lectures - pour les niveaux d'hormones de croissance et de glucose, entre autres. Churchill ne dirait pas combien Calico paie, mais le simple fait de nourrir autant de souris pourrait coûter 3 millions de dollars. Nous l'avons tracé, planifié. C'est immense, et nous ne pourrions jamais faire cela avec le NIH, dit-il. La volonté d'investir à long terme est la chose la plus attrayante à propos de Calico.

LE NÉOPHYTE
Gustave Doré
vers 1880-1883

Churchill dit que le biomarqueur idéal du vieillissement estimerait en fait combien de temps il vous reste à vivre, à moins d'événements imprévus. Et la lecture changerait si vous preniez un médicament ou adoptiez un régime qui reprogrammait d'une manière ou d'une autre votre rendez-vous avec le Grim Reaper. Avec un test comme celui-là, les entreprises pourraient voir si leurs médicaments influencent réellement le vieillissement sans attendre de très nombreuses années pour obtenir la réponse. Trouver un tel marqueur sanguin serait le genre de percée dont la recherche sur le vieillissement a désespérément besoin et que Calico a été créé pour découvrir.

Antonio Regalado est Examen de la technologie MIT rédacteur en chef de la biomédecine.

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