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Les essais CRISPR sont sur le point de commencer chez les humains, mais nous ne savons toujours pas à quel point cela fonctionne chez les singes
Les études sur les singes semblent encourageantes, mais montrent qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur la technologie d'édition de gènes. 11 avril 2018
VCG | Getty
Au cours de cette année, des personnes aux États-Unis et en Europe commenceront à être traitées pour des maladies à l'aide de l'outil d'édition de gènes CRISPR , mais une grande question demeure : est-ce que cela fonctionnera réellement ?
Nos cousins primates détiennent peut-être la réponse.
La première utilisation de CRISPR pour éditer des cellules humaines dans un plat a été signalée en 2013. Il a depuis été présenté comme un moyen facile de modifier l'ADN des gens, promettant de bannir ce qui est actuellement des maladies mortelles ou permanentes avec un seul traitement qui les fixe au niveau génétique. racine.
Mais comme couper l'ADN modifierait de façon permanente le génome de quelqu'un, les scientifiques doivent s'assurer que CRISPR est sûr et efficace avant de l'utiliser chez l'homme. Les souris ne sont pas toujours un moyen précis de prédire comment les humains réagiront à une nouvelle thérapie, de sorte que les scientifiques se tournent souvent vers les singes comme étalon-or dans la recherche qui se dirige vers la clinique.
Pour le moment, il n'y a pas beaucoup de données publiées sur l'utilisation de CRISPR chez les singes, mais les premiers résultats de petites études indiquent la perspective d'un remède pour certaines maladies et des défis dans d'autres cas.
Certaines des expériences CRISPR en cours sur des singes impliquent des troubles sanguins comme la drépanocytose et la bêta-thalassémie. CRISPR pourrait être idéal pour les deux maladies, pensent les scientifiques, car chacune est causée par des mutations dans un seul gène qui fabrique l'hémoglobine, la protéine des globules rouges qui transporte l'oxygène dans tout le corps. Les deux maladies pourraient être réparées avec une seule coupure génétique.
L'idée est d'utiliser CRISPR pour assommer une certaine section d'ADN et activer un interrupteur pour produire un type d'hémoglobine fœtale qui est généralement désactivé après la naissance. Cela donnerait aux patients suffisamment d'hémoglobine saine pour éliminer tout symptôme de maladie.
Des chercheurs comme Cynthia Dunbar des National Institutes of Health testent cette approche dans les cellules souches hématopoïétiques présentes dans la moelle osseuse. Ces cellules sont extraites de singes, modifiées avec CRISPR dans un laboratoire, puis réinfusées dans la moelle des singes pour se développer et fabriquer de nouvelles cellules sanguines saines.
Élever le niveau
Pour qu'un traitement soit efficace, un certain pourcentage de cellules doit être modifié. Chez les singes qu'elle étudie, dit Dunbar, les choses semblent bonnes au début, mais après trois à quatre mois, seulement environ 5% des cellules ont la modification nécessaire. Pour soulager la drépanocytose, vous auriez probablement besoin d'environ 20 %, dit-elle.
Histoire connexe
Histoire connexe Les chercheurs à l'origine d'un article controversé ont admis que leurs résultats pourraient être erronés.Hans-Peter Kiem du Fred Hutchinson Cancer Research Center travaille également sur le problème de la drépanocytose chez les singes. Son équipe a pu extraire un certain type de cellules souches du sang de singes, modifier les cellules avec CRISPR et les remettre dans les animaux. Le taux de montage était de 40 % et les effets ont duré plus de six mois.
Étant donné que les singes ressemblent tellement aux humains, je ne pense pas qu'il y aura un énorme défi à traduire ce travail aux humains, dit Kiem. Nous utilisons la même technologie que celle que nous utiliserions chez les patients.
Une préoccupation avec CRISPR a été la possibilité qu'il fasse des coupures accidentelles dans d'autres parties du génome qui ne sont pas ciblées. Kiem dit qu'il n'a encore vu aucun de ces soi-disant effets hors cible chez les singes, mais son équipe séquence les génomes des singes traités au CRISPR pour s'en assurer.
La société de biotechnologie CRISPR Therapeutics utilise une approche similaire dans un essai clinique sur la bêta-thalassémie qui devrait débuter cette année en Europe. La société indique qu'elle prévoit également de demander aux régulateurs de donner leur feu vert à une étude sur le traitement de la drépanocytose chez l'homme.
Modification de l'œil
Editas Medicine, quant à elle, utilise des singes pour tester sa thérapie basée sur CRISPR pour une sorte de cécité héréditaire.
La société, basée à Cambridge, dans le Massachusetts, souhaite corriger un type d'amaurose congénitale de Leber, une maladie génétique rare qui entraîne une grave perte de vision. Certaines personnes atteintes naissent aveugles ou commencent à perdre la vue alors qu'elles sont encore très jeunes.
Charles Albright, directeur scientifique d'Editas, explique que son équipe a utilisé CRISPR pour corriger la mutation responsable de la maladie dans au moins 10 % des cellules sensibles à la lumière, appelées photorécepteurs, dans les yeux des singes. Le traitement est injecté directement dans l'œil.
Cela ne suffirait pas à ramener un sens normal de la vue, mais Albright dit que cela permettrait aux patients de voir raisonnablement bien et peut-être de vivre de manière plus indépendante.
Nous pensons que nous avons le potentiel de restaurer la capacité des photorécepteurs à détecter la lumière, ce qui est la première étape pour pouvoir construire la vision, dit-il. En 2015, Editas a déclaré que la thérapie serait testée sur des personnes d'ici 2017, mais elle a dû retarder le début de son premier essai clinique en raison d'un problème de fabrication. La société a maintenant l'intention de demander l'approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis cette année pour commencer cette étude.
KO
Mais voici le hic : les singes sur lesquels Dunbar et Kiem ont travaillé n'avaient pas de drépanocytose. Au lieu de rechercher des signes d'amélioration des symptômes, ils ont utilisé un test sanguin pour mesurer le niveau d'hémoglobine fœtale dans le corps des animaux. De même, les singes Editas n'ont pas de perte de vision - les scientifiques ont prélevé des tissus de la rétine des animaux et séquencé l'ADN pour confirmer qu'ils avaient fait le bon montage.
Les chercheurs pourraient mieux comprendre si une thérapie CRISPR chez les singes se traduira par des remèdes pour les humains si les animaux avaient les mêmes mutations pathogènes que les humains.
Ici aussi, l'édition de gènes peut aider. Jon Hennebold, chercheur au Centre national de recherche sur les primates de l'Oregon, injecte des embryons de singe avec CRISPR pour élever des animaux avec des équivalents génétiquement plus précis de maladies humaines.
L'objectif est de désactiver certains segments d'ADN pour recréer des mutations connues pour causer des maladies chez l'homme. Ces embryons peuvent ensuite être utilisés pour inséminer artificiellement des singes femelles, ce qui donnera naissance à des singes porteurs de mutations génétiques presque identiques à celles de l'homme.
Hennebold essaie de créer ces modèles knock-out pour des maladies humaines telles que la cécité et la surdité héréditaires, entre autres troubles. Son laboratoire n'a pas encore réussi à élever de tels singes - les chercheurs modifient les embryons et les testent pour s'assurer qu'ils ont fait les mutations qu'ils veulent. La prochaine étape consistera à transférer ces embryons dans des singes femelles pour générer une progéniture vivante qui pourra être utilisée pour des études ultérieures.
En ce moment, nous essayons de créer un entrepôt ou une bibliothèque d'embryons pertinents pour différentes maladies, dit Hennebold.
Si le travail semble lent et laborieux, c'est parce qu'il l'est. Hennebold dit que les scientifiques doivent se lancer avec prudence dans les essais cliniques humains de CRISPR car si peu de travail a été fait chez les singes. Il reste à savoir si CRISPR provoquera des réactions immunitaires, par exemple, et les effets hors cible sont préoccupants.
Nous n'en savons tout simplement pas assez sur ce qu'il fait en dehors de la région que nous voulons modifier, dit-il.