Le médecin responsable du plus grand revers de la thérapie génique tire une nouvelle alerte

Avec l'aimable autorisation du Département des communications de Penn Medicine

Un scientifique influent impliqué dans le plus grand revers de la thérapie génique, la mort d'un volontaire de l'étude il y a 19 ans , a lancé un avertissement surprise sur les dangers de la technique de remplacement des gènes.

James Wilson de l'Université de Pennsylvanie signalé cette semaine que des singes et des porcs ayant reçu des doses très élevées de thérapie génique sont morts ou ont subi des changements de comportement inquiétants.

Ce qui est remarquable, c'est que nous ne l'avons jamais vu auparavant, dit Wilson. Nous avons été surpris mais n'aurions pas dû l'être. Si vous poussez la dose de quoi que ce soit assez haut, vous allez voir une toxicité.

L'avertissement intervient au milieu d'une bousculade de trois sociétés - Sarepta Therapeutics, Pfizer et Solid Biosciences - pour être les premières à utiliser la technique pour guérir la dystrophie musculaire. Cette maladie frappe les jeunes garçons, détruit leurs muscles et les tue à l'âge de 20 ans.

Pour attaquer la maladie, les chercheurs remplacent les copies endommagées des patients d'un gène appelé dystrophine en introduisant des particules virales qui portent une copie correcte. Atteindre les innombrables cellules musculaires du corps d'un garçon nécessite des doses extrêmement élevées de ces particules - 400 billions ou plus par kilo de poids corporel.

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C'est là que le danger pourrait survenir, dit Wilson. À ces doses, dit-il, son équipe a découvert que deux virus différents provoquaient des effets immunologiques extrêmes et soudains, notamment des dommages au foie et aux vaisseaux sanguins.

Le rapport a fait chuter les cours des actions des sociétés de thérapie génique. Le type général de virus impliqué, appelé AAV, est largement utilisé et considéré comme sûr. Plus de 2 000 personnes ont été traitées avec des AAV, qui ont été utilisés dans des tests réussis de traitements de thérapie génique pour l'hémophilie et la cécité .

Grâce à ces succès, la thérapie génique s'est accélérée, vers des remèdes toujours plus spectaculaires. Les derniers tests avancent en territoire inconnu parce qu'ils impliquent des doses beaucoup plus élevées (nécessaires pour atteindre les muscles ou les cellules cérébrales) et parce que les sujets sont des enfants.

R. Jude Samulski, qui étudie la thérapie génique virale à l'Université de Caroline du Nord et est impliqué dans le projet de Pfizer, dit que parce que les virus de Wilson étaient légèrement différents de ceux utilisés dans les essais, on ne sait pas si ses découvertes s'appliquent aux études sous chemin.

Cependant, Samulski dit que le mélange d'ambition scientifique, d'avancées technologiques, de patients désespérés et d'aubaines financières potentielles pourrait être combustible.

Il serait très naïf pour notre communauté de supposer que nous n'aurons pas d'effets toxiques, dit-il. Les gens se mettent à l'aise en disant: 'Hé, faisons-le - il n'y a rien à perdre.' Eh bien, c'est là-bas qui attend. Mais quand cela va-t-il arriver, pourquoi cela va-t-il arriver, personne ne le sait.

L'hiver en thérapie génique

La mort des animaux due à des réponses immunitaires aiguës rappelait étrangement la mort en 1999 de Jesse Gelsinger, un volontaire dans l'un des essais de Wilson à Penn.

Cette mort a jeté un voile sur la thérapie génique et suspendu les essais ; Wilson a été critiqué pour avoir ignoré les signes de danger observés lors de tests antérieurs sur des singes. Mais il est revenu sur le devant de la scène, en partie pour son rôle dans le développement des AAV plus sûrs.

Les dernières inquiétudes de Wilson ont commencé à être révélées à la mi-janvier dans le cadre de l'introduction en bourse de Solid Biosciences, basée à Cambridge, dans le Massachusetts.

Quelques jours à peine avant l'introduction en bourse, Wilson a soudainement démissionné de son poste de conseiller scientifique de la société, invoquant des préoccupations non précisées concernant la thérapie génique à haute dose comme raison. Solid Biosciences a ensuite surpris les investisseurs en révélant que la Food and Drug Administration américaine avait suspendu une partie de son étude prévue sur les garçons, citant des questions sur sa capacité à fabriquer les fortes doses.

Malgré les cahots de la route, l'introduction en bourse a été un succès et la société a levé plus de 125 millions de dollars. Solid a refusé de commenter cette histoire.

Résultats toxiques

Les préoccupations qui ont poussé Wilson à démissionner semblent désormais être, au moins en partie, celles détaillées dans son nouveau rapport, publié le 30 janvier dans la revue Thérapie génique humaine . Il n'a pas dit si Penn avait alerté la FDA et l'Agence européenne des médicaments de ses résultats avant de les soumettre pour publication.

Les animaux des études de Wilson ont reçu de fortes doses de virus directement dans leur circulation sanguine, une procédure qui ne prend que 10 minutes. Deux singes sont morts et plusieurs porcs ont subi des dommages au système nerveux. L'un d'eux a perdu la capacité de se tenir debout et a été euthanasié.

Essentiellement, tout médicament devient toxique s'il est administré en trop grande quantité, mais c'est la première fois que cette limite est détectée pour les virus de thérapie génique populaires et largement utilisés.

Je pense que le message est que pour certaines formes de thérapie génique et certaines approches de la thérapie génique, il peut y avoir des situations dans lesquelles nous trouvons une toxicité limitant la dose, dit Wilson.

Les études sur les doses extra-élevées n'ont commencé que récemment. Parmi eux, a déclaré Wilson dans son article, il y a celui initié par Solid Biosciences ainsi qu'une étude au Nationwide Children's Hospital, à Columbus, Ohio, où au moins 15 nourrissons ont reçu des mégadoses dans un effort réussi pour traiter un trouble différent, atrophie musculaire spinale.

Cette étude a été salué comme un grand pas en avant pour des traitements ponctuels de thérapie génique. Étant donné que l'amyotrophie spinale est mortelle à l'âge de deux ans, les parents et les médecins sont prêts à prendre des risques accrus.

L'article de Wilson, cependant, suggère que des effets secondaires moins graves observés dans l'étude Nationwide pourraient signifier que les médecins sont à la porte du type d'accident qui pourrait arrêter les progrès des traitements de thérapie génique en général.

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