La thérapie génique guérit l'hémophilie

Plus tôt ce printemps, Bill Maurits était assis dans une salle d'attente à Philadelphie, prêt à se faire injecter un billion de virus dans son corps via une intraveineuse. J'étais comme, 'Ouais, allons-y. Je ne peux pas attendre », dit-il.

Maurits est atteint d'hémophilie B, ce qui signifie que son corps ne produit pas suffisamment de facteur IX, une protéine qui coagule le sang. Il risque de saigner et ses articulations sont endommagées par toutes les ecchymoses. Depuis qu'il a 10 ans, il dépend d'injections de protéines de remplacement ridiculement chères. Dernièrement, sa cheville gauche l'a tué.

En avril, Maurits, un ingénieur concepteur, a rejoint une étude dans laquelle il a été dosé avec des virus contenant une version correcte du gène qui code pour le facteur IX. Aujourd'hui, lors de la réunion de l'Association européenne d'hématologie à Copenhague, la société de Philadelphie qui a mené l'étude sur la thérapie génique, Spark Thérapeutique , présente des résultats sur quatre patients, lui inclus.

Dans les quatre, l'activité du facteur IX a atteint environ 30 % de la moyenne. C'est suffisant pour éviter les saignements lorsque vous êtes touché par une balle de baseball ou que vous vous tordez la cheville. Cela a également suffi à laisser les Maurits se passer de remplacements de facteur IX depuis avril. Il n'y a pas d'autre explication que 'Ça a marché', dit Maurits.

Bien sûr, la thérapie génique a déjà été essayée. Ce qui est différent, c'est que la thérapie de Spark semble jusqu'à présent bien fonctionner à chaque fois qu'elle est tentée - une cohérence qui a échappé aux efforts précédents. À l'heure actuelle, cela semble très proche d'être aussi bon que possible, déclare Edward Tuddenham, hématologue à l'University College London, qui a mené une étude concurrente et consulté certains des rivaux de Spark.

Les résultats sont une nouvelle satisfaisante pour des personnes comme Maurits, ainsi que pour les scientifiques qui ont lutté pendant trois décennies pour mettre au point la thérapie génique. Deux thérapies géniques pour une maladie héréditaire ultra-rare sont approuvées en Europe, dont une autorisée le mois dernier pour traiter une déficience immunitaire sévère.

Mais l'hémophilie pourrait être la plus importante. Elle touche environ un homme sur 5 000 (les femmes sont rarement touchées). Et il existe déjà un marché lucratif de 10 milliards de dollars par an dans les remplacements de facteurs sanguins. Guérir l'hémophilie serait un signal au marché que la thérapie génique a atteint une heure de grande écoute, déclare Eric Faulkner, qui étudie les médicaments perturbateurs chez Evidera, un cabinet de conseil.

Seule une étude plus vaste révélera avec certitude si le traitement de Spark s'avère efficace. Il s'agit de quatre sujets. Nous allons avoir besoin de plus, déclare Katherine High, l'hématologue qui est présidente et fondatrice de Spark. Si vous avez vu cela dans 40 sujets, alors peut-être… eh bien, c'est très excitant.

Spark a de la concurrence. UniQure et Baxalta testent tous deux des thérapies géniques pour l'hémophilie B. Et la société pharmaceutique BioMarin teste une solution génétique pour l'hémophilie A, le type le plus courant ; il a rapporté des résultats chez huit patients, et Tuddenham les qualifie d'aussi impressionnants que ceux de Spark.

Certains scientifiques disent qu'il est trop tôt pour déclarer le succès, car les niveaux de facteur des patients sont encore inférieurs à la normale. Je ne dirais pas qu'ils ont trouvé le remède, mais c'est la première fois que ça a l'air bien, dit Federico Mingozzi, scientifique en thérapie génique à l'INSERM en France. La véritable innovation est qu'ils ont vraiment eu un résultat cohérent. Je n'ai jamais vu ça auparavant.

Réaction immunitaire

Si la thérapie génique réussit, tenez bon. Des remèdes uniques pour des maladies dévastatrices pourraient coûter 1 million de dollars par dose, peut-être plus. Mais cela en vaut peut-être la peine, et même plus, dit Mark Skinner, avocat et ancien président de la Fédération mondiale de l'hémophilie. Il dit que son cas grave d'hémophilie coûte déjà 750 000 $ par année en médicaments à traiter.

Bill Maurits et sa famille visitent Niagara Falls deux mois après que son hémophilie ait été traitée par thérapie génique.

Examen de la technologie MIT a rencontré High la semaine dernière dans les laboratoires et les bureaux de Spark à Philadelphie, où elle a décrit 30 ans de recherche qui ont conduit au médicament. Tout a commencé en 1989 lorsque High, alors professeur, a aidé à isoler la version canine du facteur IX. En une décennie, dit-elle, la thérapie génique guérissait systématiquement les chiens - plus de 100 jusqu'à présent.

Mais les tentatives de traitement des gens se sont heurtées à des problèmes. En 2006, High a montré que la thérapie génique augmentait le facteur IX chez les patients humains. Mais l'effet a été annulé par une réaction immunitaire jamais vue chez les chiens. Les cellules corrigées des patients ont été attaquées et les effets, initialement prometteurs, se sont estompés. Nous ne savions pas ce qui se passait, dit High.

En 2010, des chercheurs de l'University College London et du St. Jude's Hospital de Memphis, dirigés par Tuddenham, avaient appris de l'échec de High. Ils ont commencé à utiliser des doses opportunes de médicaments immunosuppresseurs pour gérer l'effet. Mais le traitement n'était pas assez fort, même à fortes doses. Cinq patients se sont retrouvés avec environ 5 pour cent de l'activité normale du facteur IX, une amélioration encore loin d'être guérie.

Spark a été créée en 2013, lorsque High a créé son groupe de recherche sur la thérapie génique à l'hôpital pour enfants de Philadelphie. À ce moment-là, les géants du médicament s'intéressaient à nouveau à la thérapie génique et, en 2014, Pfizer, qui fabrique et vend la protéine facteur IX sous le nom commercial BeneFix, acheté le droit commercialiser le traitement de Spark s'il est approuvé.

High dit que Spark devait trouver un moyen d'administrer des virus à une dose trop faible pour déclencher le système immunitaire, mais suffisamment importante pour faire grimper les niveaux de facteur IX.

La société a commencé par reconcevoir un virus pour amener l'ADN directement au foie, où le facteur IX est fabriqué. Un cas inhabituel en Italie a donné un autre coup de pouce. Un jeune homme en bonne santé s'est présenté avec un sérieux caillot de sang dans la jambe ; il s'est avéré qu'il avait une variante du facteur IX qui était hyperactive, causant 776 % de la coagulation normale. Mauvais pour lui. Mais un heureux hasard pour l'équipe de High, qui s'est emparée du gène hyperactif, appelé variante Padoue, comme moyen de produire des effets plus puissants.

Au laboratoire de Spark, High pointe vers un couloir blanc brillant bordé de salles blanches où les particules virales sont fabriquées. De près, ils ont la forme de jouets pour chiens flexibles recouverts de pointes bancales. Spark peut y insérer des gènes. Infusés à un patient, ils se précipitent vers les cellules hépatiques et déposent le nouvel ADN.

Ligne d'arrivée

Spark utilise également la thérapie génique pour traiter une cause de cécité héréditaire , l'amaurose congénitale de Leber, pour laquelle il n'existe aucun traitement. La société demandera l'approbation de ce médicament plus tard cette année, ce qui en fera potentiellement la première thérapie génique pour une maladie héréditaire à atteindre le marché aux États-Unis.

Mais l'hémophilie pourrait être une victoire plus nette. Les médicaments existants offrent une norme évidente à battre. Et un test de coagulation sanguine rapide et simple peut facilement vous dire si cela fonctionne. La meilleure partie de ma journée consiste à dire à Bill quel est son niveau de facteur, dit Lindsey George, le médecin de l'hôpital pour enfants qui a infusé Maurits avec le médicament de Spark.

Une mesure de la façon dont les choses vont bien: High dit que la FDA craint que les patients ne produisent trop facteur IX. Cela signifierait qu'ils auraient le même problème que l'homme de Padoue. Les organismes de réglementation ne veulent pas que vous dépassiez les 100 %, dit-elle. Après une décennie à essayer d'obtenir le moindre effet, dit-elle, c'est incroyable de penser que vous pourriez faire trop bien.

George dit qu'il reste un énorme astérisque : environ 40 % des hémophiles ne peuvent pas encore être aidés. C'est parce que le type de virus utilisé dans cette thérapie est similaire à celui qui infecte naturellement les gens. Le résultat : de nombreuses personnes ont des anticorps anti-virus dans leur sang qui intercepteraient le traitement de Spark sur son chemin vers le foie. Ces patients ont été exclus de l'étude. C'est un obstacle à appeler cela un traitement standard, dit George. High travaille sur des idées pour surmonter le problème, notamment en libérant des virus leurres pour absorber les anticorps.

Xavier Anguela, un scientifique de Spark, affirme que si les entreprises battent l'hémophilie, elles commenceront rapidement à travailler sur de nombreuses autres maladies rares qui peuvent également être traitées en ajoutant des gènes au foie, par exemple, des déficiences enzymatiques rares comme la maladie de Fabry. Il est juste que Kathy franchisse la ligne d'arrivée en premier, dit Anguela. Mais pour la thérapie génique, l'hémophilie n'est même pas la ligne d'arrivée. Ce n'est que le début.

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