L'édition de gènes a rendu les porcs immunisés contre une épidémie mortelle

Un vaste projet est en cours pour protéger les porcs contre les maladies en utilisant CRISPR pour modifier leur ADN. Les gens sont-ils les prochains ?

Par

• Antonio Régalado page d'archives

11 décembre 2020

Conception Selman

Lorsque le covid-19 a commencé à faire le tour du monde, les pays ont fermé des entreprises et ont dit aux gens de rester chez eux. Beaucoup pensaient que cela suffirait à arrêter le coronavirus. Si nous avions prêté plus d'attention aux porcs, nous aurions peut-être su mieux. Lorsqu'il s'agit de contrôler les virus en suspension dans l'air, dit Bill Christianson, je pense que nous nous trompons sur notre efficacité.

Christianson est un épidémiologiste et vétérinaire qui dirige la Pig Improvement Company, à Hendersonville, Tennessee. L'entreprise vend des porcs reproducteurs d'élite à l'industrie porcine, qui lutte depuis 34 ans contre une maladie virale appelée syndrome dysgénésique et respiratoire porcin PRRS.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2021

• Voir la suite du problème
• S'abonner

L'agent pathogène provoque une maladie connue sous le nom d'oreille bleue, pour l'un de ses symptômes les plus visibles ; lorsqu'elle est apparue pour la première fois, dans les années 1980, on l'appelait simplement la maladie mystérieuse du porc. Une fois infectée par le SDRP (ronronnement prononcé), une truie est susceptible de faire une fausse couche ou de donner naissance à des porcelets morts et ratatinés.

Et je vais dire oui, c'est pire pour les cochons que le covid ne l'est pour nous, dit Christianson.

Pour arrêter le SDRP, ainsi que d'autres maladies, les éleveurs de porcs utilisent des mesures familières à quiconque évite le covid-19. Avant d'entrer dans une porcherie sécurisée, vous prenez votre température, prenez une douche et changez de vêtements. Les boîtes à lunch sont baignées de lumière UV et les fournitures sont embués de désinfectant. Ensuite, il y a le questionnaire sur votre dernier contact avec le porc - avez-vous vu des porcs pendant votre jour de congé ? Vous êtes allé à une foire champêtre ? (Répondre oui signifie une quarantaine de deux semaines loin du travail.)

Malgré les précautions, le virus peut s'y glisser. Une fois à l'intérieur, il se propage rapidement dans les quartiers proches. Le dépeuplement rapide - c'est-à-dire l'abattage - des animaux est le moyen le plus efficace de s'en débarrasser. Dans les mauvaises années, les éleveurs de porcs américains perdent 600 millions de dollars à cause du PRRS.

Maintenant, la société de Christianson, qui est une division de la société britannique de génétique animale Genus, essaie quelque chose de différent. Au lieu d'essayer d'isoler les animaux de l'environnement, cela change les porcs eux-mêmes. Dans une installation expérimentale du centre des États-Unis (l'emplacement est gardé secret pour des raisons de sécurité), la société dispose d'un centre de FIV porcine et d'un laboratoire où des œufs de porc sont génétiquement modifiés à l'aide de CRISPR, les ciseaux génétiques révolutionnaires.

Au cours d'une visite virtuelle, un travailleur a transporté un smartphone à travers le laboratoire de montage dans la zone de gestation, où les truies passent neuf mois jusqu'à l'accouchement - la mise bas est le terme de l'éleveur. Puis il a ouvert la voie vers une pièce en béton où des porcelets génétiquement modifiés grognaient et regardaient la caméra. Selon la société, ces jeunes porcs sont immunisés contre le SDRP car leur corps ne contient plus le récepteur moléculaire auquel le virus s'accroche.

Chaque virus attaque les cellules en fusionnant avec elles et en injectant sa cargaison génétique. Avec le covid-19, le virus se fixe à un récepteur appelé ACE-2, qui est courant sur les voies respiratoires et les cellules pulmonaires, raison pour laquelle la maladie provoque des problèmes respiratoires. Avec PRRS, c'est CD163 , un récepteur sur les globules blancs. Ces porcs expérimentaux n'ont pas CD163 gène parce qu'une partie de celui-ci a été coupée avec l'édition de gène. Pas de récepteur, pas d'infection.

Je n'ai jamais pensé que ce serait un interrupteur d'éclairage… mais il semble fonctionner sur tous les types de porcs et contre toutes les souches du virus.

Bill Christianson

Selon les recherches non publiées de la société, les tentatives d'infecter les porcs génétiquement modifiés avec le PRRS n'ont pas réussi. Je n'ai jamais pensé que ce serait un interrupteur, dit Christianson. Mais il semble fonctionner sur tous les types de porcs et contre toutes les souches du virus.

Notoirement, une méthode similaire a été essayée chez l'homme. Lors d'une sortie désastreuse et imprudente en 2018, des scientifiques chinois ont modifié des embryons humains dans l'espoir de conférer une résistance au VIH, la cause du sida. Ces chercheurs rêvaient également d'enrayer une maladie en supprimant un récepteur. Le problème était que la technologie n'était pas prête à faire un travail aussi ambitieux en toute sécurité. Bien que l'outil CRISPR soit extrêmement polyvalent, il manque de précision et la chirurgie de l'ADN a créé quelque chose qui s'apparente à des cicatrices génétiques chez les jumeaux nés de l'expérience.

En septembre, un panel international de haut niveau a déclaré que personne ne devrait essayer de modifier à nouveau les bébés tant qu'il n'a pas été clairement établi qu'il est possible d'apporter de manière efficace et fiable des modifications génomiques précises sans modifications indésirables des embryons humains.

Histoire connexe

Au menu OGM : saumon à croissance rapide et thon à nage lente

Une société de biotechnologie basée au Massachusetts affirme que ses saumons transgéniques sont presque prêts à être commercialisés.

Mais avec les porcs, l'ère de la modification génétique est arrivée et ses avantages pourraient bientôt être visibles. Genus espère obtenir l'autorisation de vendre ses porcs aux États-Unis et en Chine dès 2025. Déjà, ses stations expérimentales abritent des centaines de porcs génétiquement modifiés et des milliers de leurs descendants, probablement le plus grand nombre au monde. ( Lire la barre latérale sur l'approbation réglementaire des animaux GM destinés à l'alimentation.)

Pour Raymond Rowland, chercheur à l'Université de l'Illinois qui a participé à la création des premiers animaux à l'épreuve du SDRP, l'édition génétique est dans son sens le plus large, un moyen de créer une vie plus parfaite pour les porcs et leurs gardiens. Le cochon ne contracte jamais le virus. Vous n'avez pas besoin de vaccins; vous n'avez pas besoin d'un test de diagnostic. Cela enlève tout de la table, dit-il.

Porcs d'élite

Le roman d'Aldous Huxley Le meilleur des mondes commence par une visite de l'écloserie du centre de Londres, où les enfants d'une société future sont produits grâce à un processus d'éprouvette sous un panneau indiquant COMMUNAUTÉ, IDENTITÉ, STABILITÉ. Les panneaux dans les installations de Genus concernent principalement les contrôles de température et le lavage des mains, mais le concept n'est pas si différent. Chaque porc est numéroté, surveillé et testé ADN pour ses qualités génétiques.

L'entreprise gère des animaux sélectionnés pour être les plus sains et à la croissance la plus rapide, et pour avoir les plus grandes portées. Ces animaux - ce que Genus appelle le germoplasme d'élite - sont ensuite propagés via l'élevage dans des fermes multiplicatrices et achetés par des producteurs partout, de l'Iowa à Pékin, qui les élèvent encore plus loin.

L'entreprise utilise le séquençage de l'ADN depuis plusieurs années pour identifier les porcs aux caractéristiques préférées et piloter ses programmes d'élevage. En 2015, il a signé une licence exclusive pour modifier les gènes des porcs et des bovins en utilisant la technologie de Caribou Biosciences, une société créée par Jennifer Doudna de l'Université de Californie à Berkeley, qui a partagé en octobre dernier un prix Nobel pour le développement de CRISPR.

CONCEPTION SELMAN

Parce que l'entreprise porcine n'avait aucune expérience en génie génétique, elle a commencé à embaucher des biologistes des plantes. L'un d'eux est son directeur scientifique, Elena Rice, une généticienne d'origine russe qui a passé 18 ans chez Monsanto, développant principalement des plants de maïs génétiquement modifiés pour grandir et résister à la sécheresse. Les plantes n'ont jamais été émotives pour moi, dit Rice. Le petit cochon ou la petite vache, c'est très émouvant. Vous voulez les serrer dans vos bras ; vous voulez qu'ils soient en bonne santé. C'est comme avoir un enfant. Vous ne voulez pas qu'ils soient malades.

La station de recherche Genus est configurée pour effectuer le processus d'édition rapidement, sur de nombreux porcs. Les truies sont anesthésiées puis roulées dans une salle d'opération, où les vétérinaires retirent les ovules de leurs ovaires. Les œufs sont transférés au laboratoire, où ils sont fécondés et les molécules CRISPR sont introduites. Deux jours après l'édition, les embryons – alors gros de quelques cellules – sont implantés dans des truies porteuses.

CRISPR est réputé pour sa capacité à couper l'ADN à des endroits prédéterminés, mais en pratique, la technologie comporte un élément aléatoire. Visez-le à un endroit dans un génome et vous le changerez de plusieurs manières possibles. Des modifications non planifiées, ou hors cible, peuvent également apparaître très loin dans le génome.

Chez les plantes, ce caractère aléatoire n'est pas un tel problème. Une modification génétique réussie d'une seule graine (un événement, comme l'appellent les ingénieurs de l'usine) peut être multipliée par un million plus rapidement. Chez les porcs, il est nécessaire de créer des éditions identiques chez de nombreux animaux afin d'établir une population de porcs fondateurs pour la reproduction.

Dans des expériences sur des cellules de porc, les chercheurs de Genus ont essayé de nombreuses modifications possibles du CD163 gène, en recherchant ceux qui se produisent le plus de manière prévisible. Même avec de tels efforts, les cochons qui naissent n'ont le bon montage qu'environ 20 à 30% du temps. Les porcelets dont les génomes ont des erreurs finissent dans un tas de compost. Je veux transmettre que cette technologie n'est pas simple. Vous pouvez être bon ou mauvais dans cette technologie, explique Mark Cigan, biologiste moléculaire occupant un poste de direction dans le programme. Nous devons être rigoureux, car nous voulons un changement prévisible chez tous les porcs. Ce doit être le même changement à chaque fois.

Éradiquer la grippe

Alors que le PRRS est le gros problème aux États-Unis, Genus et d'autres sociétés pensent qu'ils peuvent également immuniser les porcs contre d'autres virus. Ils étudient si l'édition de gènes pourrait créer des porcs qui n'attrapent pas la peste porcine africaine, une maladie qui sévit en Chine et qui, depuis 2018, a entraîné la perte de la moitié des porcs de ce pays. Des chercheurs comme Rowland affirment que les porcs modifiés pourraient également avoir l'avantage indirect de réduire le risque que certains virus se propagent des porcs aux humains.

Les origines du covid-19 sont encore indéterminées, mais la théorie dominante est que la maladie est zoonotique, ce qui signifie qu'elle est passée des animaux aux humains. Comme les porcs n'attrapent pas le nouveau coronavirus, ils n'ont probablement joué aucun rôle dans l'émergence du covid-19. Mais les élevages de porcs sont connus pour déclencher des pandémies de grippe. Les porcs peuvent attraper à la fois la grippe aviaire et humaine, en plus de la grippe porcine. Cela en fait un récipient de mélange dangereux dans lequel les virus de la grippe peuvent échanger des fragments d'ADN les uns avec les autres.

Un tel réassortiment de parties génétiques peut soudainement produire un nouveau virus de la grippe qui se propage parmi les personnes, qui n'auront pas d'immunité. La grippe porcine H1N1 de 2009 transportait des éléments viraux provenant d'oiseaux, de porcs et d'humains. Aux États-Unis, il y a eu environ 61 millions de cas : près de 300 000 personnes se sont retrouvées à l'hôpital et environ 12 500 sont décédées. La pandémie mortelle de grippe de 1918 s'est accompagnée aux États-Unis d'une grippe porcine, bien que le lien entre eux reste à prouver.

Depuis l'année dernière, Genus paie un scientifique de l'Université d'État du Kansas, Jürgen Richt, pour aider à concevoir des porcs résistants à la grippe. Richt n'est pas sûr de pouvoir immuniser complètement les porcs contre les virus de la grippe à évolution rapide, mais il espère pouvoir ralentir les agents pathogènes, peut-être même suffisamment pour réduire les risques d'une autre pandémie. Si vous obtenez moins de réplication, vous obtenez moins de mutations, moins de réassortiment, dit-il. Le résultat final est moins d'évolution du virus.

Parce que les récepteurs auxquels la grippe s'attache sont si courants dans le corps, aucun animal ne pourrait survivre à leur élimination, dit Richt. Le projet vise donc plutôt à supprimer d'autres gènes, pour des protéines appelées protéases dont la grippe - et le covid-19 - ont besoin comme molécules auxiliaires pour pénétrer efficacement dans les cellules. Parce qu'il existe de nombreux types de grippe, il sera nécessaire d'éliminer plus d'une protéase, ce qui amène à se demander si les porcs avec trop de gènes supprimés peuvent prospérer. Si un cochon est une tour Jenga, combien de blocs peuvent être enlevés avant que l'animal ne s'effondre ?

Je ne connais pas la limite de retirer des gènes. C'est pourquoi nous faisons des essais et des erreurs, dit Richt. Mais ce que nous voulons, c'est les rendre résistantes à toutes les grippes, de tous horizons.

Il n'est pas encore clair si les porcs résistants au PRRS, avec un seul récepteur retiré, sont en bonne santé et autrement normaux. Cigan dit que l'entreprise pense qu'ils le sont; les chercheurs ne peuvent pas voir d'autres différences dans leurs tests, qui mesurent des choses comme combien les porcs mangent et prennent du poids. Mais les changements non planifiés pourraient être subtils.

Richt dit qu'il y a dix ans, il a participé à rendre le bétail résistant à la maladie de la vache folle. Après avoir retiré un gène, il a senti qu'ils avaient été modifiés. La façon dont ils se sont levés était amusante - il était difficile de les remettre debout, dit-il. Le gardien m'a dit qu'ils étaient stupides, alors peut-être que l'intelligence a été affectée. Avec seulement une douzaine de vaches, il n'a jamais été sûr, mais il soupçonne que le bétail a perdu une fonction de luxe - une fonction qui n'était pas vitale pour la survie mais dont la suppression a entraîné une dégradation du système sensoriel.

La peste noire

Si l'édition de gènes est perfectionnée chez les porcs - une espèce anatomiquement si similaire à l'homme que les médecins espèrent un jour transplanter des reins de porc à l'homme - quelles en seront les implications pour les humains ? Le débat sur la modification génétique humaine a souvent été réduit à se demander s'il serait moral de changer la couleur des yeux ou l'intelligence d'un enfant, par exemple. Mais le couvoir porcin montre que CRISPR pourrait être en mesure de donner aux gens des vaccins génétiques innés contre les pires maladies infectieuses qu'ils pourraient rencontrer.

Les scientifiques en Chine qui ont modifié des embryons humains pour résister au VIH poursuivaient un tel développement révolutionnaire. Et les problèmes auxquels ils se sont heurtés étaient similaires à ceux rencontrés par Genus : ils ne pouvaient pas contrôler les modifications exactes qu'ils avaient apportées et ne pouvaient pas être sûrs que la perturbation d'un gène (appelé CCR5 ) n'aurait pas de conséquences imprévues. Dans cette expérience, cependant, il n'y a pas eu de seconde tentative. De plus, beaucoup se sont demandé si la tentative risquée était médicalement nécessaire, puisque les médicaments peuvent garder le VIH sous contrôle pendant des décennies.

Si l'édition de gènes est perfectionnée chez les porcs - une espèce anatomiquement si similaire à l'homme que les médecins espèrent un jour transplanter des reins de porc à l'homme - quelles en seront les implications pour les humains ?

Depuis le fiasco chinois, les académies des sciences américaines et britanniques ont déclaré que l'édition de gènes, lorsqu'elle est suffisamment sûre pour être utilisée dans la reproduction humaine, devrait éviter toute amélioration de quelque nature que ce soit et viser à la place des objectifs plus étroits, comme empêcher les gens de transmettre des conditions héréditaires comme la faucille -maladie cellulaire à leurs enfants.

Pourtant, d'autres pensent qu'il est important de maîtriser la technologie comme une protection possible contre de futures pandémies. Supprimer un récepteur des prochaines générations d'humains pourrait être le repli de la civilisation si la société est frappée par une super-maladie qui ne peut être contrôlée par des vaccins ou des médicaments, et pour laquelle nous ne développons pas d'immunité.

En tant qu'espèce, nous devons conserver la flexibilité, face aux menaces futures, pour prendre le contrôle de notre propre hérédité, a déclaré George Daley, le doyen de la Harvard Medical School, à un auditoire à Hong Kong en 2018. Il a énuméré la résistance aux pandémies mondiales. comme une raison de développer des techniques pour modifier les êtres humains.

Covid-19 montre comment un nouveau germe peut exploser de nulle part et se propager à l'échelle mondiale. Le taux de mortalité global dû à une infection par le nouveau coronavirus, peut-être 0,5 %, ne menace pas l'existence de l'humanité. Mais que se passerait-il si la prochaine pandémie ressemblait davantage à la peste noire, qui a tué au moins un tiers de la population de l'Europe au Moyen Âge ? C'est une possibilité lointaine, comme une frappe d'astéroïde. Mais être capable de concevoir des humains pour qu'ils résistent à des germes spécifiques pourrait être une technologie de poche qui en vaut la peine.

D'après ce qu'ils savent des animaux, les scientifiques de Genus pensent que l'édition d'humains est futuriste mais pas impossible. Il y a vingt ans, Rice aurait dit que c'était de la pure fiction. Mais maintenant, nous pouvons le faire pour les animaux, dit-elle. Nous avons les outils.

cacher