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Des embryons humains artificiels arrivent et personne ne sait comment les manipuler
AVEC L'AUTORISATION D'ARYEH WARMFLASH, RICE UNIVERSITY Avec l'aimable autorisation d'Aryeh Warmflash, Université Rice.
Yue Shao n'avait jamais rien vu de tel.
Il y a deux ans, Shao, un ingénieur en mécanique avec un flair pour la biologie, travaillait avec des cellules souches embryonnaires, celles dérivées d'embryons humains capables de former n'importe quel type de cellule. Alors qu'il expérimentait des moyens d'amener les cellules à former des structures tridimensionnelles plus organisées en les faisant croître dans des échafaudages de gel mou, il cherchait des signes de tissu neural primitif.
Ce qui a attiré son attention, c'est que les cellules semblaient changer beaucoup plus rapidement que prévu - elles se sont rapidement arrangées en quelques jours en un cercle déséquilibré.
Qu'est-ce que c'était? Shao a surpris Googler pour voir s'il pouvait identifier la structure. C'est alors qu'il a atterri sur un site Web appelé The Embryon humain virtuel et ont trouvé des photos au microscope d'embryons humains âgés de dix jours peu après l'implantation, fusionnés à la paroi utérine. Il y avait le début du sac amniotique et, à l'intérieur, le disque embryonnaire, ou futur corps. Ils correspondaient à ce qu'il voyait.
Dans ce film au microscope, filmé pendant quatre jours, les cellules souches s'auto-organisent de manière à imiter un embryon humain. Avec l'aimable autorisation de l'Université du Michigan
Shao a informé ses collègues, une équipe mixte de biologistes et d'ingénieurs, de l'Université du Michigan. Quand j'ai montré l'image à l'équipe, tout le monde a dit, Wow, nous devons trouver quoi faire, dit Shao. Avaient-ils en quelque sorte fabriqué un véritable embryon humain à partir de cellules souches ? À ce moment-là, nous avons commencé à être plus prudents.
L'équipe a rapidement déterminé que les structures ressemblant à des embryons ne sont pas complètes et ne pourraient pas devenir une personne. Il leur manque les types de cellules nécessaires pour fabriquer un placenta, un cœur ou un cerveau. Même ainsi, les embryoïdes du Michigan sont suffisamment réalistes pour que le laboratoire les détruise à l'aide d'un bain de détergent ou de formaldéhyde pour s'assurer qu'ils ne se développent pas davantage.
Le travail au Michigan fait partie d'un boom plus large de la recherche sur les organoïdes - les scientifiques utilisent des cellules souches pour créer des amas de cellules qui ressemblent de plus en plus à des morceaux de cerveau, de poumons ou d'intestins (voir 10 technologies révolutionnaires : les organoïdes cérébraux). Maintenant, certains comme Shao découvrent qu'il est possible d'imiter l'embryon lui-même. Cette année, par exemple, des chercheurs de Cambridge, au Royaume-Uni, ont construit un réplique convaincante d'un embryon de souris de six jours en combinant deux types de cellules souches. Ce groupe essaie maintenant de faire la même chose avec des cellules humaines, tout comme quelques autres, dont un à l'Université Rockefeller à New York. Ce qui émerge, disent les scientifiques, est une nouvelle technologie, qu'ils appellent l'embryologie synthétique, et qui, selon eux, pourrait leur permettre de sonder en détail les premiers chapitres fascinants du développement humain pour la première fois.
Cela a été difficile à faire car les embryons normaux ne continuent pas à se développer plus d'une semaine environ dans un laboratoire. Les événements clés après cela sont largement inaccessibles à la science : ils se produisent dans l'obscurité de l'utérus humain avant même que la plupart des femmes ne sachent qu'elles sont enceintes.
Un dispositif microfluidique utilisé à l'Université du Michigan pour cultiver des organoïdes fabriqués à partir de cellules embryonnaires. Environ 10 organoïdes peuvent tenir dans chacun des petits canaux bleus. Avec l'aimable autorisation de l'Université du Michigan
De plus, la recherche sur de vrais embryons humains est entravée par la politique de l'avortement, restreinte par les lois de financement et limitée aux fournitures des cliniques de FIV. Maintenant, en cultivant des embryoïdes à la place, les scientifiques voient un moyen de contourner ces limites. Ils libèrent déjà la suite complète d'outils de laboratoire modernes - édition de gènes, optogénétique, microscopes à grande vitesse - de manière à leur permettre de répéter une expérience des centaines de fois ou, grâce à la magie génétique, de poser mille questions à la fois.
Un résultat déjà de l'équipe du Michigan : une vidéo en gros plan spectaculaire de cellules souches s'auto-organisant en structures qui imitent les embryons.
C'est incroyable que [les cellules souches] aient cette capacité, dit Jianping Fu , professeur à l'Université du Michigan dans le laboratoire d'ingénierie duquel Shao était étudiant. Il dit que l'émergence de quelque chose avec la forme d'un embryon, et certaines de ses caractéristiques, a été une surprise totale ; Je n'arrive toujours pas à y croire. Mais cela montre que ces cellules se souviennent de ce qu'elles sont censées faire.
Les scientifiques du Michigan envisagent désormais de fabriquer des embryoïdes par centaines. Ceux-ci pourraient être utilisés pour dépister des médicaments afin de déterminer ceux qui causent des malformations congénitales, en trouver d'autres pour augmenter les chances de grossesse ou pour créer du matériel de départ pour des organes générés en laboratoire. Mais les querelles éthiques et politiques ne sont peut-être pas loin derrière. Il s'agit d'une nouvelle frontière à la fois scientifique et bioéthique. Et il semble susceptible de rester contesté pour les années à venir, déclare Jonathan Kimmelman, membre de l'unité de bioéthique de l'Université McGill, à Montréal, et dirigeant d'une organisation internationale de scientifiques des cellules souches.
Qu'est-ce qui pousse vraiment dans le plat? Il n'y a pas de réponse facile à cela. En fait, personne ne sait même comment appeler ces nouvelles entités. En mars, une équipe de l'Université de Harvard a proposé les entités humaines synthétiques fourre-tout avec des caractéristiques embryonnaires, ou SHEEFS, dans un papier avertissant que de nombreuses nouvelles variétés sont à l'horizon, y compris des mini-cerveaux réalistes.
Shao, qui poursuit sa formation au MIT, a creusé la question de l'éthique et est arrivé à ses propres conclusions. Très tôt dans nos recherches, nous avons commencé à prêter attention à pourquoi faisons-nous cela ? Est-ce vraiment nécessaire ? Nous avons décidé oui, nous essayons de développer une structure similaire à une partie de l'embryon précoce humain qui est autrement difficile à étudier, dit Shao. Mais nous n'allons pas générer un embryon humain complet. Je ne peux pas juste considérer mes sentiments. Je dois penser à la société.
D'autres scientifiques, cependant, sont déterminés à voir jusqu'où la science mène, jusqu'à et y compris la création du premier embryon humain complet à partir de cellules souches. C'est le cas d'Ali Brivanlou, un embryologiste qui dirige un laboratoire à l'Université Rockefeller, à New York. Mon objectif est de maximiser la modélisation, in vitro, du développement humain, écrit Brivanlou dans un e-mail. Par conséquent, nous souhaitons être aussi précis que possible et aussi complets que possible.
Prendre forme
Les cellules souches embryonnaires ont été isolées pour la première fois à partir d'embryons de FIV de quelques jours en 1998 par des scientifiques du Wisconsin. Au début, dans ses premiers jours, un embryon n'est guère plus qu'une masse de ces cellules identiques, vierges. Leur spécialité : fabriquer tout autre type de cellule dans le corps. En vue d'éventuels traitements médicaux, les entreprises les ont utilisés pour produire des neurones et des cellules bêta qui répondent à l'insuline. Laissés seuls dans un plat, ils se transformeront spontanément en muscle cardiaque et commenceront à battre.
Les scientifiques ont commencé à chercher des moyens d'amener les cellules souches à former des tissus organisés plus complexes, appelés organoïdes. Ces mini-organes ne sont pas la vraie chose. Au lieu de cela, ils sont beaucoup plus petits - la taille des grains de sable - et souvent moins sophistiqués. Mais ils peuvent toujours avoir des aspects de base de, disons, les voies respiratoires ramifiées et les cils ondulés d'un poumon . L'année dernière, des chercheurs ont utilisé des organoïdes cérébraux pour montrer comment le virus Zika peut infecter les cellules cérébrales.
En 2014, ces efforts ont commencé à fournir des preuves que les cellules souches pourraient, si elles recevaient les bons signaux, reproduire directement les événements précoces dans un embryon. Le laboratoire de Brivanlou a eu l'idée de regrouper les cellules souches dans de minuscules points sur une surface à micro-motifs. Contenir les cellules a contribué à produire un effet surprenant. Ils ont développé une séquence primitive organisée - une caractéristique d'un embryon humain de deux semaines lorsque les cellules établissent le premier indice d'un plan corporel, décidant quel côté est gauche qui est droit.
Ces embryoïdes n'étaient pas naturels. Ils étaient minces, formaient une feuille plate et leurs stries étaient des cercles et non des lignes comme dans un véritable embryon. Mais cela a mieux fonctionné que nous ne le pensions, explique Aryeh Warmflash, un professeur de l'Université Rice qui a dirigé l'expérience alors qu'il travaillait chez Rockefeller. Ce que nous avons de plus en plus réalisé, c'est que les cellules sont programmées pour fabriquer un embryon. C'est ce qu'ils veulent faire. Si les cellules sont dans la bonne forme, à la bonne densité, et que vous leur donnez le bon signal, les cellules prennent le relais à partir de là, elles se parlent.
Au Michigan, Fu dit que son laboratoire, en collaboration avec la biologiste du Michigan Deborah Gumicio, a trouvé sa propre méthode pour fabriquer des embryoïdes presque par accident tout en étudiant si des signaux mécaniques, comme la croissance de cellules dans un gel mou ou collant, pourraient améliorer leur capacité à se former. certains tissus.
Une expérience consistait à encourager les cellules intestinales à former une lumière ou un kyste creux. Comme expérience de contrôle, ils ont également cultivé des cellules souches embryonnaires de la même manière. C'est alors que la sérendipité a frappé, dit Fu. Les cellules souches se sont polarisées en sphères qui ressemblaient au début d'une cavité amniotique. [Après] c'est à ce moment-là que nous avons vu toutes les caractéristiques fascinantes d'auto-organisation, dit Fu.
Questions éthiques
D'autres tests ont démontré que les embryoïdes ne représentaient qu'une partie de l'embryon. Alors qu'ils avaient les prémices d'un sac amniotique, il leur manquait toute une lignée de cellules, appelées trophoblastes, dont le rôle est de fabriquer le placenta. Et à l'intérieur de l'amas de cellules qui constitue un embryon proprement dit, les chercheurs n'ont détecté qu'un seul des trois types clés nécessaires à la constitution d'un corps complet.
Lorsque l'équipe a publié ses conclusions début août, elles sont passées pour la plupart inaperçues. C'est peut-être parce que les scientifiques ont soigneusement choisi leurs mots, s'efforçant d'éviter les comparaisons avec les embryons. Shao a même commencé à utiliser le terme kyste asymétrique pour décrire les entités qui avaient tant surpris l'équipe. Nous devons être prudents en utilisant le terme embryon humain synthétique, car certaines personnes n'en sont pas satisfaites, dit Fu.
Un embryoïde créé à partir de cellules souches partage des caractéristiques clés avec un véritable embryon humain, comme un sac amniotique, mais manque d'autres éléments. AVEC L'AUTORISATION DE YUE SHAO, UNIVERSITÉ DU MICHIGAN
Actuellement, les scientifiques aux États-Unis et au Royaume-Uni travaillant avec des embryons humains naturels observent une limite à leur travail appelée la règle des 14 jours. Aucun embryon humain n'est étudié au-delà de deux semaines, ou au-delà de la formation de la séquence primitive, selon la première éventualité. Avant cela, personne ne pense avoir une quelconque sensibilité et être incapable de ressentir la douleur selon le rapport Warnock de 1984 qui a consacré la règle.
Pendant des décennies, cette règle a offert une ligne pratique et claire dans le sable. Et les mêmes limites sont appliquées aux embryoïdes, du moins pour le moment. Conformément aux directives promulguées l'année dernière par la société internationale des cellules souches de Kimmelman, l'équipe de Fu détruit les cellules cinq jours seulement après leur fabrication. Cela empêche les structures de développer ce que les bioéthiciens appellent des caractéristiques préoccupantes, comme un système nerveux primitif.
Mais les scientifiques sont prêts à affirmer que leurs structures ne sont pas de véritables embryons et qu'ils devraient pouvoir repousser les limites. Certains experts demandent la fin totale de la règle, affirmant qu'elle est obsolète. John Aach, scientifique à la Harvard Medical School, pense que de tout nouveaux bâtons de mesure éthiques seront nécessaires pour aider à guider les tests d'organoïdes. Par exemple, un mini-cerveau développé en laboratoire pourrait-il ressentir la souffrance d'une manière ou d'une autre ? Et notre définition d'un embryon peut-elle résister à la preuve que les laboratoires peuvent créer de nouvelles sortes jamais vues auparavant ? Toutes les grandes avancées scientifiques ont une façon d'exposer l'imprécision des concepts communs et de forcer les gens à les repenser, dit Aach.
Même avant la parution de son article, Shao s'acharnait sur des experts en éthique, dont Insoo Hyun, professeur à la Case Western University, lors d'une conférence cette année à Boston. Hyun a estimé que le jeune chercheur était sur un terrain sûr car sa structure ne contenait pas toutes les parties d'un embryon. Je pense qu'ils devraient concevoir des expériences pour se concentrer sur des questions spécifiques, et non tout modéliser, dit Hyun. Ma proposition est de ne pas tout faire. Une équipe peut fabriquer le moteur, une autre les roues. Moins la chose que vous faites est moralement ambiguë, plus vous avez de chances de pouvoir faire vos recherches sans entrave.
Il y a encore une autre raison d'être prudent. Les États-Unis interdisent actuellement le financement fédéral de toute étude sur les embryons, quelle que soit la manière dont ils sont fabriqués, en vertu d'une loi appelée l'amendement Dickey-Wicker.
Bien que les embryoïdes d'aujourd'hui ne semblent pas être couverts par la restriction légale, ils pourraient l'être si les scientifiques les rendent suffisamment réalistes. En réponse à des questions écrites, le bureau de la politique scientifique des National Institutes of Health, l'agence de financement de 33 milliards de dollars par an, dit qu'il a un processus interne qu'il utilise pour analyser les subventions et déterminer si la recherche proposée créerait un organisme qui répond à la définition légale d'un embryon humain.
Les scientifiques du Michigan, dont le projet a utilisé des fonds provenant de deux subventions du NIH, affirment que les responsables de l'agence n'ont soulevé aucune objection jusqu'à présent. Pour l'instant, les embryoïdes vivent et meurent dans des boîtes en lucite et en métal et sont nourris avec du milieu de culture. En raison de la composante d'ingénierie très lourde de ces entités, je pense que vous pourrez affirmer que ce ne sont pas des organismes, dit Hyun. C'est un point que Shao a également cherché à souligner. Lorsque Shao a présenté le travail du groupe cette année, il a ajouté à ses diapositives une déclaration d'éthique décrite dans un encadré jaune vif, affirmant que les embryoïdes n'ont pas de forme ou de potentiel d'organisme humain.
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Histoire connexe Mais de telles définitions pourraient être une cible mouvante. Tout l'intérêt des structures est la façon surprenante, autodirigée, voire organique, dont elles se développent. Robert Cork est à la tête du projet Virtual Embryo, qui conserve les images utilisées par l'équipe du Michigan pour identifier leurs structures. Quand je lui ai posé des questions sur l'article de Shao, Cork m'a dit que les embryoïdes pourraient continuer à fabriquer certaines des pièces qui leur manquent actuellement, si les expériences pouvaient progresser. Cela suggérerait que s'ils peuvent maintenir les kystes viables plus longtemps, ils pourraient aller de l'avant et commencer à se développer en quelque chose de plus 'ressemblant à un embryon', explique Cork.
Haut débit
Jianping Fu est professeur de génie mécanique à l'Université du Michigan. Avec l'aimable autorisation de l'Université du Michigan
Fu dit que la prochaine étape dans son laboratoire d'Ann Arbor est de perfectionner les procédures de fabrication d'embryoïdes avec des caractéristiques spécifiques et en plus grand nombre. Au départ, sur 100 kystes développés par les scientifiques du Michigan, seuls cinq se sont retrouvés avec la forme asymétrique rappelant le sac amniotique. Mais ils ont déjà appris à faire émerger cette forme à chaque fois. La production d'embryoïdes deviendra programmable et évolutive, prédit Fu.
Des médicaments pourraient être testés sur les embryoïdes, par exemple pour signaler ceux qui ont des effets toxiques et provoquent des malformations congénitales. L'espoir de Fu est que l'embryologie synthétique puisse éventuellement aider les ingénieurs à développer des organes humains complets. Je ne parle pas d'un corps humain sans cerveau. Mais ce qui est une vraie possibilité, c'est que vous pourriez développer un mini-intestin ou un mini-foie, puisque l'embryon les développe aussi. Et si vous avez les organes primitifs, ils pourraient devenir fonctionnels, prédit Fu. Le laboratoire a commencé à cultiver des embryoïdes sur une puce de la taille d'une carte de crédit. Six microcanaux y sont gravés, contenant chacun 10 des entités, qui sont suspendues dans des hydrogels et alimentées en nutriments contenus dans des seaux miniatures. Fu appelle cela la fabrication à haut débit.
De cette façon, dit-il, tout peut être déclenché et sous contrôle.