À l'intérieur de l'ingénierie risquée du virus de la chauve-souris qui relie l'Amérique à Wuhan

Mme Tech | PA

En 2013, le virologue américain Ralph Baric a approché Zhengli Shi lors d'une réunion. Baric était un expert de premier plan des coronavirus, avec des centaines d'articles à son actif, et Shi, avec son équipe de l'Institut de virologie de Wuhan, les avait découverts par poignées dans des grottes de chauves-souris. Dans un échantillon de guano de chauve-souris, Shi avait détecté le génome d'un nouveau virus, appelé SHC014, qui était l'un des deux plus proches parents du virus original du SRAS, mais son équipe n'avait pas été en mesure de le cultiver en laboratoire.

Baric avait développé un moyen de contourner ce problème – une technique de génétique inverse dans les coronavirus. Non seulement cela lui permettait de donner vie à un virus réel à partir de son code génétique, mais il pouvait également mélanger et assortir des parties de plusieurs virus. Il voulait prendre le gène de pointe de SHC014 et le déplacer dans une copie génétique du virus du SRAS qu'il avait déjà dans son laboratoire. La molécule de pointe est ce qui permet à un coronavirus d'ouvrir une cellule et d'y pénétrer. La chimère résultante démontrerait si la pointe de SHC014 se fixerait aux cellules humaines.

Si c'était le cas, cela pourrait l'aider dans son projet à long terme de développement de médicaments et de vaccins universels contre le spectre complet des virus de type SRAS qu'il considérait de plus en plus comme des sources de pandémies potentielles. Un vaccin contre le SRAS avait été développé, mais on ne s'attendait pas à ce qu'il soit très efficace contre les coronavirus apparentés, tout comme les vaccins antigrippaux fonctionnent rarement contre les nouvelles souches. Pour développer un vaccin universel qui déclenchera une réponse anticorps contre une gamme de virus de type SRAS, vous devez montrer au système immunitaire un cocktail de pointes. SHC014 pourrait en faire partie.

Si vous étudiez une centaine de virus de chauve-souris différents, votre chance risque de tourner.

-Ralph Baric, Université de Caroline du Nord

Baric a demandé à Shi s'il pouvait avoir les données génétiques de SHC014. Elle a eu la gentillesse de nous envoyer ces séquences presque immédiatement, dit-il. Son équipe a introduit le virus modifié avec ce code chez des souris et dans une boîte de Pétri de cellules des voies respiratoires humaines. Effectivement, la chimère a montré une réplication robuste dans les cellules humaines – preuve que la nature était pleine de coronavirus prêts à sauter directement aux gens.

Alors que l'étude de Baric était en cours, les National Institutes of Health ont annoncé qu'ils suspendraient temporairement le financement de la recherche sur le gain de fonction - des expériences qui rendent des virus déjà dangereux plus virulents ou transmissibles - sur le SRAS, le MERS (qui est également causé par un coronavirus), et la grippe jusqu'à ce que l'innocuité de ces recherches puisse être évaluée. L'annonce a stoppé le travail de Baric.

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Baric était une légende dans le domaine, mais peu importe le nombre de précautions de sécurité prises, il y a toujours une chance qu'un virus jamais vu auparavant puisse s'échapper et déclencher une épidémie. Baric a estimé que les mesures extrêmes qu'il avait prises en laboratoire minimisaient le risque et rendaient en fait son travail catégoriquement différent du travail à haut risque sur la grippe que le NIH avait ciblé. Il a également estimé que ses recherches étaient urgentes : de nouveaux cas de MERS, propagés par des chameaux, faisaient déjà leur apparition au Moyen-Orient. Finalement, le NIH a accepté, lui faisant signe d'avancer.

Son article de 2015, Un groupe de coronavirus circulants de chauve-souris de type SRAS montre un potentiel d'émergence humaine, était un tour de force, utilisant une technologie génétique de pointe pour alerter le monde civilisé d'un danger imminent à sa périphérie. Cela a également ravivé les inquiétudes concernant les expériences de gain de fonction, ce que Baric savait. Dans l'article, il énonçait les précautions supplémentaires qu'il avait prises et présentait la recherche comme un test. Le potentiel de préparation et d'atténuation de futures épidémies doit être mis en balance avec le risque de créer des agents pathogènes plus dangereux, a-t-il écrit. Des comités d'examen scientifique peuvent juger que des études similaires créant des virus chimériques basés sur des souches en circulation sont trop risquées pour être poursuivies.

Le NIH a décidé que le risque en valait la peine. Dans une décision potentiellement fatale, il a financé des travaux similaires à ceux de Baric à l'Institut de virologie de Wuhan, qui a rapidement utilisé sa propre technologie de génétique inverse pour fabriquer de nombreuses chimères de coronavirus.

Cependant, la plupart n'ont pas remarqué une différence clé qui a considérablement modifié le calcul du risque. Les travaux chinois ont été menés au niveau de biosécurité 2 (BSL-2), un niveau bien inférieur au BSL-3+ de Baric.

La cause de la pandémie de covid-19 reste incertaine, et Shi dit que son laboratoire n'a jamais rencontré le virus SARS-CoV-2 avant l'épidémie de Wuhan. Mais maintenant que les responsables américains ont déclaré que la possibilité d'un accident de laboratoire devait faire l'objet d'une enquête, les projecteurs sont braqués sur le financement américain des recherches moins sûres du laboratoire de Wuhan. Aujourd'hui, un chœur de scientifiques, dont Baric, se manifestent pour dire que c'était un faux pas. Même s'il n'y a aucun lien avec le covid-19, autoriser le travail sur des virus de chauve-souris potentiellement dangereux à BSL-2 est un véritable scandale, déclare Michael Lin, bioingénieur à l'Université de Stanford.

L'inquiétude latente que les États-Unis financent des recherches risquées en Chine a fait irruption dans le débat national le 11 mai, lorsque le sénateur Rand Paul a accusé Anthony Fauci, directeur de longue date de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses du NIH, de financer la recherche sur les supervirus aux États-Unis et commettant une énorme erreur en échangeant le savoir-faire avec la Chine. Paul a confronté à plusieurs reprises Fauci et a demandé à savoir s'il avait financé des recherches sur le gain de fonction dans ce pays. Fauci a nié l'accusation, déclarant catégoriquement : Le NIH n'a jamais financé, et ne finance pas actuellement, la recherche sur le gain de fonction à l'Institut de virologie de Wuhan.

Lors d'une audience le 11 mai 2021, le sénateur Rand Paul a confronté Anthony Fauci au sujet du financement de la recherche sur les virus des chauves-souris par les National Institutes of Health.

GREG NASH/PISCINE VIA AP

Le déni repose sur la définition spécifique du NIH de ce qui était couvert par le moratoire : un travail qui aurait délibérément amélioré les virus de type SRAS, MERS ou la grippe en les rendant, par exemple, plus faciles à propager dans l'air. La recherche chinoise n'avait pas pour objectif spécifique de rendre les virus plus mortels, et plutôt que le SRAS lui-même, elle a utilisé les proches cousins ​​du SRAS, dont le risque réel pour l'homme était inconnu - en fait, déterminer le risque était le but de la recherche . Tout comme lorsque vous échangez une partie d'une main de poker contre de nouvelles cartes, il n'y avait aucun moyen de savoir si les chimères finales seraient plus fortes ou plus faibles.

Le NIH n'a toujours pas pleinement expliqué sa prise de décision et n'a pas répondu aux questions. Citant une enquête en cours, il a refusé de publier des copies de la subvention qui a envoyé à l'institut de Wuhan environ 600 000 dollars entre 2014 et 2019. Il a également révélé peu de choses sur son nouveau système pour l'évaluation des risques de gain de fonction, qui est réalisée par un comité d'examen anonyme dont les délibérations ne sont pas rendues publiques. Jusqu'à ce qu'il y ait plus de soleil, l'agence combattra les spéculations, de Paul et d'autres, selon lesquelles ce qui s'est passé est un scénario que Fauci lui-même avait décrit dans un commentaire de 2012 discuter de la recherche sur les germes pandémiques.

Le seul impact de ce travail est la création, en laboratoire, d'un nouveau risque non naturel.

Richard Ebright, Université Rutgers

Considérez ce scénario hypothétique, a écrit Fauci. Une importante expérience de gain de fonction impliquant un virus à fort potentiel pandémique est réalisée dans un laboratoire de classe mondiale bien réglementé par des chercheurs expérimentés, mais les informations de l'expérience sont ensuite utilisées par un autre scientifique qui n'a pas la même formation et installations et n'est pas soumis à la même réglementation. Dans une tournure des événements improbable mais concevable, que se passe-t-il si ce scientifique est infecté par le virus, ce qui conduit à une épidémie et déclenche finalement une pandémie ?

Un appel au réveil

Le grillage de Fauci par Paul a apporté un nouvel examen minutieux à la relation entre le laboratoire de Ralph Baric à l'UNC et celui de Zhengli Shi au WIV, avec certains récits peignant Baric comme le maître Sith du SRAS et Shi comme son apprenti ascendant. Ils ont partagé des ressources - par exemple, Baric a envoyé les souris transgéniques avec des récepteurs pulmonaires humains à Wuhan. Mais après leur collaboration initiale, les deux centres étaient plutôt des concurrents. Ils étaient dans une course pour identifier les coronavirus dangereux, évaluer la menace potentielle et développer des contre-mesures comme des vaccins.

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Pour Baric, cette recherche a commencé à la fin des années 1990. Les coronavirus étaient alors considérés comme à faible risque, mais les études de Baric sur la génétique qui permettait aux virus de pénétrer dans les cellules humaines l'ont convaincu que certains pourraient être à quelques mutations de franchir la barrière des espèces.

Cette intuition a été confirmée en 2002-2003, lorsque le SRAS a éclaté dans le sud de la Chine, infectant 8 000 personnes. Aussi mauvais que cela ait été, dit Baric, nous avons esquivé une balle avec le SRAS. La maladie ne s'est propagée d'une personne à une autre qu'environ un jour après l'apparition de symptômes graves, ce qui a facilité la mise en quarantaine et la recherche des contacts. Seules 774 personnes sont mortes lors de cette épidémie, mais s'il avait été transmis aussi facilement que le SRAS-CoV-2, nous aurions eu une pandémie avec un taux de mortalité de 10 %, dit Baric. C'est ainsi que l'humanité s'est rapprochée.

Aussi tentant qu'il était de considérer le SRAS comme un événement ponctuel, en 2012, le MERS est apparu et a commencé à infecter les gens au Moyen-Orient. Pour moi personnellement, c'était un signal d'alarme que les réservoirs animaux doivent avoir beaucoup, beaucoup plus de souches qui sont prêtes pour le mouvement inter-espèces, dit Baric.

À ce moment-là, des exemples de tels dangers avaient déjà été découverts par l'équipe de Shi, qui avait passé des années à échantillonner des chauves-souris dans le sud de la Chine pour localiser l'origine du SRAS. Le projet faisait partie d'un effort mondial de surveillance virale dirigé par l'association américaine à but non lucratif EcoHealth Alliance. L'organisation à but non lucratif - qui génère un revenu annuel de plus de 16 millions de dollars, dont plus de 90 % proviennent de subventions gouvernementales - a son bureau à New York mais s'associe à des groupes de recherche locaux dans d'autres pays pour effectuer des travaux sur le terrain et en laboratoire. Le WIV était son joyau de la couronne, et Peter Daszak, président d'EcoHealth Alliance, a été co-auteur avec Shi sur la plupart de ses articles clés.

En prélevant des milliers d'échantillons de guano, d'écouvillons fécaux et de tissus de chauve-souris, et en recherchant dans ces échantillons des séquences génétiques similaires au SRAS, l'équipe de Shi a commencé à découvrir de nombreux virus étroitement liés. Dans une grotte de la province du Yunnan en 2011 ou 2012, ils ont découvert les deux plus proches, qu'ils ont nommés WIV1 et SHC014.

Shi a réussi à cultiver WIV1 dans son laboratoire à partir d'un échantillon fécal et à montrer qu'il pouvait infecter directement les cellules humaines, prouvant que des virus de type SRAS prêts à passer directement des chauves-souris aux humains se cachaient déjà dans le monde naturel. Cela a montré, selon Daszak et Shi, que les coronavirus de chauve-souris constituaient une menace mondiale importante. Les scientifiques, disaient-ils, devaient les trouver et les étudier avant de nous trouver.

Beaucoup d'autres virus n'ont pas pu être cultivés, mais le système de Baric a fourni un moyen de tester rapidement leurs pics en les transformant en virus similaires. Lorsque la chimère qu'il a fabriquée à l'aide de SHC014 s'est avérée capable d'infecter des cellules humaines dans une boîte, Daszak a déclaré à la presse que ces révélations devraient faire passer ce virus d'un candidat pathogène émergent à un danger clair et présent.

Pour d'autres, c'était l'exemple parfait des dangers inutiles de la science du gain de fonction. Le seul impact de ces travaux est la création, dans un laboratoire, d'un nouveau risque non naturel, a déclaré à Nature le microbiologiste Rutgers Richard Ebright, critique de longue date de ces recherches.

Pour Baric, la situation était plus nuancée. Bien que sa création puisse être plus dangereuse que le virus original adapté à la souris qu'il avait utilisé comme épine dorsale, il était encore faible comparé au SRAS - certainement pas le supervirus que le sénateur Paul suggérerait plus tard.

En fin de compte, la répression des NIH n'a jamais eu de mordant. Il comprenait une clause accordant des exceptions si le chef de l'agence de financement détermine que la recherche est nécessaire de toute urgence pour protéger la santé publique ou la sécurité nationale. Non seulement les études de Baric ont été autorisées à aller de l'avant, mais toutes les études qui ont demandé des exemptions l'ont été également. Les restrictions de financement ont été levées en 2017 et remplacées par un système plus clément.

Combinaisons et respirateurs Tyvek

Si le NIH cherchait un scientifique pour mettre les régulateurs à l'aise avec la recherche sur le gain de fonction, Baric était le choix évident. Pendant des années, il avait insisté sur des mesures de sécurité supplémentaires, et il a pris soin de les souligner dans son article de 2015, comme s'il modélisait la voie à suivre.

le Le CDC reconnaît quatre niveaux de biosécurité et recommande quels agents pathogènes doivent être étudiés à quel niveau. Le niveau de biosécurité 1 concerne les organismes non dangereux et ne nécessite pratiquement aucune précaution : portez une blouse de laboratoire et des gants si nécessaire. BSL-2 est destiné aux agents pathogènes modérément dangereux qui sont déjà endémiques dans la région, et des interventions relativement douces sont indiquées : fermer la porte, porter des lunettes de protection, jeter les déchets dans un autoclave. BSL-3 est l'endroit où les choses deviennent sérieuses. C'est pour les agents pathogènes qui peuvent causer des maladies graves par transmission respiratoire, comme la grippe et le SRAS, et les protocoles associés comprennent de multiples barrières pour s'échapper. Les laboratoires sont isolés par deux ensembles de portes à fermeture automatique et verrouillables ; l'air est filtré; le personnel utilise des EPI complets et des masques N95 et est sous surveillance médicale. BSL-4 est pour les plus méchants des méchants, comme Ebola et Marburg : des combinaisons de pleine lune et des systèmes aériens dédiés sont ajoutés à l'arsenal.

Il n'y a pas de normes exécutoires sur ce que vous devriez et ne devriez pas faire. Cela dépend des pays, des institutions et des scientifiques.

Filippa Lentzos, King's College de Londres

Dans le laboratoire de Baric, les chimères ont été étudiées au BSL-3, renforcées par des étapes supplémentaires comme des combinaisons Tyvek, des gants doubles et des respirateurs à air propulsé pour tous les travailleurs. Les équipes locales de premiers intervenants ont participé à des exercices réguliers pour se familiariser avec le laboratoire. Tous les travailleurs ont été surveillés pour détecter les infections et les hôpitaux locaux avaient mis en place des procédures pour gérer les scientifiques entrants. C'était probablement l'une des installations BSL-3 les plus sûres au monde. Ce n'était toujours pas suffisant pour empêcher une poignée d'erreurs au fil des ans : certains scientifiques ont même été mordus par des souris porteuses de virus. Mais aucune infection n'a résulté.

De tout nouveaux agents pathogènes

En 2014, le NIH a accordé une subvention de 3,75 millions de dollars sur cinq ans à EcoHealth Alliance pour étudier le risque que davantage de coronavirus transmis par les chauves-souris émergent en Chine, en utilisant le même type de techniques que Baric avait mises au point. Une partie de ce travail devait être sous-traitée à l'Institut de virologie de Wuhan.

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Ils ont appelé cela une théorie du complot. Mais Alina Chan a tweeté l'idée que le virus provenait d'un laboratoire.

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Deux ans plus tard, Daszak et Shi ont publié un papier rapportant comment le laboratoire chinois avait conçu différentes versions de WIV1 et testé leur infectiosité dans des cellules humaines. Le journal annonçait que le WIV avait développé son propre système de génétique inverse, suivant l'exemple des Américains. Il comprenait également un détail troublant : le travail, financé en partie par la subvention du NIH, avait été effectué dans un laboratoire BSL-2. Cela signifiait que les mêmes virus que Daszak présentait comme un danger clair et présent pour le monde étaient étudiés dans des conditions qui, selon Richard Ebright, correspondaient au niveau de biosécurité d'un cabinet de dentiste américain.

Ebright pense que l'un des facteurs en jeu était le coût et les inconvénients de travailler dans des conditions de confinement élevé. La décision du laboratoire chinois de travailler au BSL-2, dit-il, aurait effectivement augmenté les taux de progression, toutes choses étant égales par ailleurs, d'un facteur de 10 à 20 - un avantage énorme.

Les travaux au WIV avançaient en effet rapidement. En 2017, Daszak et Shi ont suivi avec une autre étude, également à BSL-2, qui a amélioré le travail de Baric en Caroline du Nord. Le WIV avait continué à déterrer des dizaines de nouveaux coronavirus de type SRAS dans des grottes de chauves-souris, et il a rapporté avoir fabriqué des chimères avec huit d'entre eux en fusionnant les pointes des nouveaux virus au châssis du WIV1. Deux d'entre eux se sont bien répliqués dans les cellules humaines. Ils étaient, à toutes fins pratiques, de tout nouveaux agents pathogènes.

La révélation que le WIV travaillait avec des virus de type SRAS dans des conditions de sécurité médiocres a conduit certaines personnes à réévaluer la possibilité que le SRAS-CoV-2 ait pu émerger d'un type d'incident de laboratoire. C'est foutu, le virologue de l'Université Columbia Ian Lipkin, qui a co-écrit l'article fondateur affirmant que le covid devait avoir une origine naturelle, a déclaré au journaliste Donald McNeil Jr. Cela n'aurait pas dû arriver. Les gens ne devraient pas regarder les virus des chauves-souris dans les laboratoires BSL-2. Ma vision a changé.

Mais le WIV n'enfreignait aucune règle en travaillant à BSL-2, déclare Filippa Lentzos, experte en biosécurité au King's College de Londres. Il n'y a pas de normes exécutoires sur ce que vous devriez et ne devriez pas faire. Cela dépend des pays, des institutions et des scientifiques. Et en Chine, dit-elle, l'essor vertigineux de la recherche biologique de haute technologie ne s'est pas accompagné d'une augmentation équivalente de la surveillance.

Dans un e-mail, Zhengli Shi a déclaré qu'elle suivait les règles chinoises similaires à celles des États-Unis. Les exigences de sécurité sont basées sur le virus que vous étudiez. Étant donné qu'il n'a pas été confirmé que les virus de chauve-souris comme WIV1 provoquent des maladies chez l'homme, son comité de biosécurité a recommandé BSL-2 pour les concevoir et les tester et BSL-3 pour toute expérimentation animale.

En réponse aux questions sur la décision de faire la recherche dans des conditions BSL-2, Peter Daszak a transmis une déclaration d'EcoHealth Alliance indiquant que l'organisation doit suivre les lois locales des pays dans lesquels nous travaillons et que le NIH avait déterminé que la recherche était pas de gain de fonction.

Interroger la Chine

Cependant, aucune loi n'interdit d'utiliser une sécurité de laboratoire plus stricte et, selon Baric, ces virus le méritent. Je ne dirais jamais que WIV1 ou SHC014 devraient être étudiés à BSL-2, car ils peuvent se développer dans des cellules humaines primaires, dit-il. Il y a un certain risque associé à ces virus. Nous n'avons aucune idée s'ils pourraient réellement causer une maladie grave chez un humain, mais vous voulez pécher par excès de prudence... Si vous étudiez une centaine de virus de chauve-souris différents, votre chance risque de tourner.

Depuis le début de la pandémie, Baric n'a pas dit grand-chose sur les origines possibles du virus ni sur ses homologues chinois. À plusieurs reprises, cependant, il a discrètement signalé des problèmes de sécurité au WIV. En mai 2020, alors que peu de scientifiques étaient prêts à envisager une fuite de laboratoire en public, il a publié un document reconnaissant que les spéculations sur une fuite accidentelle de laboratoire persisteront probablement, étant donné les grandes collections d'échantillons de viromes de chauve-souris stockés dans les laboratoires de l'Institut de virologie de Wuhan, la proximité de l'établissement avec le début de l'épidémie et les procédures de fonctionnement de l'établissement. Il a signalé Papier BSL-2 de Daszak et Shi , au cas où quelqu'un ne comprendrait pas ce qu'il disait.

Ralph Baric de l'Université de Caroline du Nord est spécialisé dans le génie génétique des coronavirus dans le cadre de la recherche sur les vaccins et les médicaments.

PHOTO DE COURTOISIE

Les National Institutes of Health ont également revu leurs liens avec le laboratoire de Wuhan. En avril 2020, le NIH a mis fin à sa subvention à EcoHealth Alliance pour la recherche sur le virus des chauves-souris. Dans un lettre de suivi à Daszak le 8 juillet, il a proposé de rétablir la subvention, mais seulement si EcoHealth Alliance pouvait apaiser ses inquiétudes, notant que le WIV menait des recherches dans ses installations en Chine qui posaient de graves problèmes de biosécurité pour d'autres pays. Il a ajouté: Nous craignons que WIV n'ait pas satisfait aux exigences de sécurité dans le cadre de la subvention et qu'EcoHealth Alliance n'ait pas satisfait à ses obligations de surveiller les activités de son sous-bénéficiaire.

Le code génétique du SRAS-CoV-2 ne ressemble à celui d'aucun virus que le WIV était connu pour cultiver dans son laboratoire, comme le WIV1, et Baric dit qu'il croit toujours qu'un débordement naturel est la cause la plus probable. Mais il connaît aussi assez bien les risques complexes du travail pour voir un chemin possible vers les ennuis. C'est pourquoi, en mai de cette année, il s'est joint à 17 autres scientifiques dans une lettre publiée dans la revue Science appelant à une enquête approfondie sur le laboratoire de son ancien collaborateur et ses pratiques. Il veut savoir quelles barrières étaient en place pour empêcher un agent pathogène de se glisser dans la population de 13 millions d'habitants de Wuhan, et peut-être dans le monde.

Avouons-le : il y aura des virus inconnus dans le guano, ou les écouvillons oraux, qui sont souvent regroupés. Et si vous essayez de cultiver un virus, de nouvelles souches seront déposées sur des cellules de culture, dit Baric. Certains vont grandir. Vous pourriez obtenir des recombinants uniques. Et si cela se faisait à BSL-2, alors il y a des questions que vous voudriez poser.

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