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Si ces efforts réussissent, ils pourraient révolutionner la nature de la découverte de médicaments et du traitement médical. Dans la manifestation ultime de ce rêve technologique, aucune hypothèse de causalité de la maladie n'est nécessaire. Les chercheurs en médecine n'ont pas besoin de spéculer d'abord sur les voies biochimiques impliquées ou sur les protéines en cause, ce qui est la manière laborieuse dont la médecine progresse maintenant. Au lieu de cela, ils compareraient simplement des bases de données d'échantillons génétiques et d'enregistrements de maladies, en utilisant des opérations d'exploration de données informatisées pour trouver les gènes responsables et les variations génétiques à l'œuvre. Identifiez les gènes qui prédisposent les individus à la maladie et vous aurez une idée des mécanismes de la maladie à l'œuvre et de la façon de les prévenir ou de les réparer.

Le même type de recherche fournirait également des indices sur ce que votre propre avenir médical vous réserve - quelles afflictions sont plus ou moins susceptibles de vous causer ; quels traitements, produits pharmaceutiques ou mesures préventives éloigneront le plus probablement la maladie ou la guériront ; et peut-être même comment vous devriez personnellement mener votre vie pour maximiser vos chances de survivre jusqu'à un âge avancé. Êtes-vous génétiquement prédestiné, par exemple, à mourir d'une crise cardiaque dans la cinquantaine ou à disparaître lentement avec une insuffisance cardiaque à 90 ans ? Le cancer du sein ou la maladie d'Alzheimer seront-ils votre destin ? Schizophrénie ou dépression ? Diabète?

Cette entreprise est ce que le généticien de l'Université de Stanford Neil Risch, pour sa part, appelle la phase finale de la génétique humaine. C'est certainement le meilleur coup des généticiens pour identifier les gènes en jeu dans les maux communs de l'humanité. Si cela fonctionne, cela annoncera une nouvelle ère de soins ciblés basés sur l'information, dans laquelle le profilage génétique identifiera les risques de prédisposition à la maladie auxquels sont confrontés les individus et, si la maladie survient, permettra d'adapter la thérapie en fonction des besoins individuels des patients, a écrit George Poste, ancien scientifique en chef de SmithKline Beecham (maintenant GlaxoSmithKline), dans la revue Nature. Et même s'il n'atteint pas des objectifs aussi ambitieux, il peut néanmoins fournir une nouvelle compréhension de la nature des maladies chroniques courantes.

Dans le jargon de la génétique, la recherche de gènes pathogènes est une recherche du génotype qui explique le phénotype. Le génotype est constitué des variations individuelles des trois milliards de paires de bases d'ADN et des dizaines de milliers de gènes que nous partageons tous ; c'est notre constitution génétique réelle. Le phénotype est la façon dont cet ADN se manifeste physiquement - dans ce cas, comme la susceptibilité à la maladie, ou la progression de la maladie, ou la susceptibilité de la maladie elle-même au traitement, qui ont tous probablement une composante génétique. Le génotype entre dans une boîte noire de la biologie humaine et le phénotype en sort. Parfois, cette connexion est atrocement déterministe, comme c'est le cas, par exemple, avec la maladie de Huntington ou la mucoviscidose, dans laquelle une seule mutation dans un seul gène signifie que vous avez la maladie ou que vous l'obtiendrez. Dans la grande majorité des maladies humaines, cependant, le lien est atrocement vague, comme c'est le cas avec la personnalité ou l'intelligence ou l'excellence athlétique ou tout autre trait complexe. Lorsque les généticiens utilisent le mot complexe, ils signifient que plus d'un gène est responsable de l'état d'un individu, et probablement plusieurs.

Le défi pour le généticien est, selon la façon dont vous le regardez, un problème de signal sur bruit ou un problème d'aiguille dans une botte de foin. Avec des dizaines de milliers de gènes dans la botte de foin du génome humain, comment identifiez-vous ces un, deux ou dix qui jouent un rôle dans une maladie particulière ?

C'est là que les familles nombreuses sont utiles. Parce que tous les membres partagent un héritage génétique commun, il est fort probable que toute maladie qui se déroule dans la famille soit causée par les mêmes gènes et les mêmes mutations glissées dans le pool génétique familial par un ancêtre éloigné. Si vous pouvez trouver quelques centaines de membres de la famille atteints de la maladie et quelques centaines sans, vous pouvez être assez sûr que vous finirez par trouver la mutation qui est présente dans l'ADN des membres atteints et absente de l'ADN des sains. . Pour les chercheurs, c'est beaucoup plus simple que la situation où les affligés ne sont pas liés, car dans ce cas, les causes génétiques peuvent également être indépendantes, et la variation globale de l'ADN est si déconcertante que le signal de tout gène responsable de la maladie est submergé par le bruit de fond de la variation génétique.

Au début des années 1980, les chercheurs se sont tournés vers les grandes familles élargies et une technologie connue sous le nom d'analyse de liaison pour commencer à rechercher systématiquement les gènes porteurs de la maladie. En suivant le modèle de transmission de la maladie dans les familles nombreuses et en liant la présence de la maladie à des régions longues de marqueurs génétiques connus, par exemple, dans lesquelles les lettres d'ADN A et C alternent à plusieurs reprises, les généticiens pourraient d'abord localiser le gène responsable de la maladie dans un chromosome spécifique ou région chromosomique spécifique. Ils utiliseraient ensuite une technique appelée clonage positionnel pour rechercher les gènes à proximité de l'ADN et enfin identifier une faute d'orthographe particulière qui a conduit à la maladie. Les techniques ont été développées dans une série de découvertes spectaculaires, explique le généticien du MIT David Altshuler.

Mais le succès n'a pas été facile. Nancy Wexler, par exemple, a commencé sa recherche de la maladie de Huntington en 1979. En 1983, en utilisant des échantillons de sang envoyés du Venezuela, son collègue James Gusella de la Harvard Medical School avait réduit la position du gène de Huntington à une courte pointe du chromosome quatre qui était seulement un million de paires de bases de longueur. Il a fallu encore 10 ans pour identifier le gène à l'œuvre et identifier la mutation critique.

Depuis lors, les généticiens ont identifié des centaines de gènes pathogènes, en utilisant des méthodes de test d'échantillons d'ADN toujours plus rapides, des ordinateurs toujours plus rapides et une nouvelle génération de logiciels pour comparer et contraster les variations d'ADN. La seule mise en garde dans cette réalisation remarquable est que pratiquement chaque gène identifié, à quelques exceptions près, a été pour une maladie causée par un seul gène et une seule mutation. Ce sont des maladies rares comme la maladie de Huntington ou la mucoviscidose, car l'évolution les sélectionne fortement. Lorsque les généticiens utilisaient les mêmes techniques pour rechercher les causes génétiques de maladies chroniques courantes comme les maladies cardiaques et le cancer, le succès était considérablement plus difficile à obtenir.

Que ces maladies courantes aient un certain degré d'héritabilité est indéniable. Mais la dernière décennie d'études principalement négatives est une preuve convaincante que la génétique sous-jacente est en effet complexe. Il peut s'agir de l'interaction de deux ou trois gènes et variantes génétiques qui prédispose un individu à une maladie chronique spécifique. Il peut être considérablement plus important, chacun ayant un effet mineur sur la probabilité de contracter la maladie ou sur l'issue finale.

Cette complexité rend la recherche de gènes de maladies chroniques extrêmement difficile. Si l'impact d'un gène est si faible - disons cinq pour cent par opposition aux 100 pour cent du gène de Huntington - alors suivre la connexion à travers la boîte noire devient d'autant plus difficile au milieu du bruit des facteurs environnementaux et d'autres gènes. Vous recherchez peut-être une combinaison de trois, 10 ou 100 gènes, explique Altshuler, chacun pouvant contenir de multiples mutations susceptibles d'affecter la maladie, et tous collaborant avec l'environnement et peut-être le hasard ou le destin. Les corrélations seront donc beaucoup, beaucoup plus faibles. Cela signifie que vous avez besoin de différents outils pour augmenter la recherche. En particulier, cela signifie que vous devez regarder beaucoup de gens. Imaginez si un gène cause la maladie ; vous pouvez examiner aussi peu que cinq ou dix familles, chacune avec beaucoup de personnes, et être en mesure de déterminer la corrélation. Les chiffres n'ont pas besoin d'être si importants pour être convaincants. Si aucun gène ou mutation ne peut expliquer plus de cinq ou 10 pour cent de la maladie, vous avez besoin de centaines ou de milliers de personnes.

En effet, résoudre le casse-tête serait probablement impossible sans les récents progrès des technologies informatiques et de laboratoire utilisées pour déterminer les génotypes des individus. De plus, le Human Genome Project fournit désormais une carte des trois milliards de paires de bases entières qui constituent le génome humain. Une étape nécessaire, dit Altshuler, est de savoir quels sont les gènes et de disposer d'outils très rapides et efficaces pour trouver des variations et se demander si cette variation est en corrélation avec une maladie ? Maintenant, le projet du génome humain fournit une liste de tous les gènes, ce qui est fondamentalement stimulant. Même dans le paradigme précédent, où la maladie, comme celle de Huntington, était causée par un seul gène de grand impact, vous deviez trouver tous les gènes dans la région locale, les caractériser et déterminer lequel présentait la variation. Cela prendrait une armée de gens. Le projet du génome humain est arrivé et a fait beaucoup de ce travail en amont.

Pour les industries pharmaceutiques, les généticiens et les investisseurs en capital-risque, le défi immédiat est de trouver une population qui fournira un nombre suffisant de victimes de la maladie, les données cliniques nécessaires pour identifier avec précision la maladie et la possibilité de prélever des échantillons d'ADN de toutes les personnes impliquées. Choisir la bonne population est un choix de compromis. Plus la population est grande, plus la taille de l'échantillon est grande et meilleures sont les statistiques, mais plus il devient difficile et coûteux d'obtenir des données cliniques précises. Les grandes familles élargies partageront probablement des génotypes pathogènes très similaires, ce qui facilite l'identification des gènes pertinents, mais ces mutations ou variantes génétiques peuvent être spécifiques à la famille et rares dans d'autres populations.

L'effort pour atteindre le juste équilibre entre ces compromis a conduit les groupes à diverses stratégies pour mettre en place et exploiter les informations contenues dans les grandes bases de données médicales. Contrairement à Newfound Genomics, certains ont hésité à examiner des populations étroitement apparentées. Par exemple, le Genomics Collaborative basé à Cambridge, MA, recrute des médecins et les laisse entrer les patients maladie par maladie. Ce réseau se développe au rythme de 7 000 nouveaux patients chaque mois, explique le PDG Michael Pellini. À terme, dit-il, la société espère disposer de données sur le génotype et le phénotype d'un demi-million de patients, représentant de grandes populations hétérogènes.

Ce type de population, soutient Pellini, offrira des associations gène-maladie - ainsi que les diagnostics et les produits pharmaceutiques qui pourraient en découler - avec une applicabilité à des populations larges et diverses. Pellini cite BRCA1, l'un des deux gènes associés au cancer du sein familial. Lorsque le gène a été identifié pour la première fois, dit-il, les gens pensaient qu'il serait impliqué dans un nombre très important de femmes atteintes d'un cancer du sein. Lorsque des études de suivi ont été menées pour valider cette association, on s'est rendu compte que BRCA1 est en fait impliqué dans moins de 10 pour cent des femmes atteintes d'un cancer du sein. L'une des raisons qui s'est produite est que les chercheurs ont commencé avec de petites études et avec des populations homogènes. Pensez-y. Si vous développez un diagnostic basé sur une population, vous savez une chose, c'est qu'il est représentatif de cette population. Vous ne savez pas si c'est représentatif d'autres populations. Notre objectif est de proposer des diagnostics réellement représentatifs d'une population très large et, à terme, de développer des thérapeutiques avec exactement la même logique.

Chez GlaxoSmithKline, la philosophie de travail d'Allen Roses, qui dirige le programme de génétique, est de sélectionner les maladies, de recruter les experts mondiaux sur ces maladies, puis de laisser les experts recruter les patients, d'abord parmi les familles ayant des antécédents de la maladie, et puis de ce qu'on appelle dans le jargon des cas sporadiques, ces cas isolés sans antécédents familiaux. GlaxoSmithKline construit huit réseaux génétiques cliniques, chacun pour une maladie chronique différente, et Roses estime que chaque réseau coûtera 8 millions de dollars pour les trois premières années. Ce n'est pas bon marché, dit-il. Ce n'est pas un débit élevé de traiter les données patient par patient, famille par famille, contrôle par contrôle. C'est la partie de l'étude qu'aucune technologie ne peut contourner. C'est la partie la plus lente. Mais ce que vous en retirez, si vous faites l'effort, ce sont les polymorphismes [variations de gènes spécifiques] de gènes spécifiques qui ne sont pas « pourraient », pas « pourraient être », pas « nous croyons » - mais qui sont cliniquement associée à la maladie.

Malgré l'optimisme, le boom de la génomique des populations a le potentiel de s'embourber dans deux controverses distinctes, l'une éthique, l'autre scientifique. Le débat éthique a été déclenché il y a trois ans, lorsque l'ancien professeur de neurologie de l'Université Harvard, Kari Stefansson, a collecté 12 millions de dollars en capital-risque et est retourné dans son Islande natale pour lancer la génétique deCODE, avec le rêve d'exploiter l'ADN islandais pour les gènes pathogènes.

Pour Stefansson, la population islandaise représente une ressource génétique incomparable. Pratiquement tous les 280 000 habitants descendent des Vikings qui ont débarqué à la fin du IXe siècle. Et cette population consanguine est dotée d'excellents dossiers médicaux à partir de 1915. En conséquence, l'Islande représente une population dans laquelle trouver les gènes sous-jacents à l'origine de la maladie devrait être aussi simple que possible. En effet, le potentiel en termes de nouveaux médicaments est si grand qu'en février 1998, deCODE a signé un accord avec le géant pharmaceutique suisse Roche qui pourrait potentiellement valoir 200 millions de dollars sur cinq ans.

La controverse a cependant éclaté au printemps 1998, lorsque le parlement islandais vieux de plusieurs millénaires a examiné un projet de loi qui accorderait à deCODE le droit de construire une base de données nationale sur les dossiers de santé de l'ensemble de la population islandaise. Le projet de loi accordait à deCODE une licence exclusive de 12 ans pour exploiter la base de données et vendre l'accès à des tiers, ce qui inclurait tout autre scientifique qui souhaiterait utiliser les enregistrements.

Le projet de loi a été lancé sur la communauté islandaise comme un éclair venu du ciel clair, explique Einar Arnason, généticien des populations et biologiste de l'évolution à l'Université d'Islande. Arnason est également vice-président de Mannvernd, l'Association des Islandais pour l'éthique des sciences et de la médecine, qui a été formée pour s'opposer au projet de loi. Alors que la loi a été adoptée par le parlement islandais en décembre 1998, Mannvernd conteste sa constitutionnalité et compte parmi ses alliés l'Association médicale islandaise et une fraction substantielle des médecins du pays.

Les détracteurs de DeCODE l'ont attaqué sur plusieurs fronts éthiques, l'accusant d'avoir induit le public islandais en erreur ; jouer sur le patriotisme islandais et l'intérêt national, lorsque la société est constituée au Delaware et soutenue presque exclusivement par des investisseurs américains ; et, comme l'a écrit le généticien de l'Université Harvard Richard Lewontin dans le New York Times, convertir la santé et l'état génétique de l'ensemble de la population en un outil au profit d'une seule entreprise.

Les critiques spécifiques sont triples : premièrement, que deCODE aura les droits exclusifs sur les données de la base de données des dossiers de santé, tandis que d'autres scientifiques, même islandais, devront acheter leur place ; deuxièmement, que l'entreprise peut ne pas être en mesure de protéger adéquatement la vie privée des personnes dont les dossiers entrent dans la base de données ; et troisièmement, et le plus controversé, que la base de données deCODE fonctionne sur la base d'un consentement présumé plutôt que d'un consentement éclairé. En d'autres termes, plutôt que de demander au préalable aux individus s'ils souhaitent participer, deCODE a le droit d'accéder aux dossiers de toute personne qui ne se désiste pas en remplissant un formulaire et en l'envoyant aux autorités compétentes.

L'imbroglio deCODE a presque à lui seul fait de la question de l'éthique une préoccupation majeure dans le domaine émergent de la génomique des populations. Comme le soulignent des éthiciens médicaux comme le professeur de droit de Stanford, Henry Greely, la recherche en génétique s'est développée avec des études familiales, auxquelles les familles concernées sont manifestement incitées à participer. Ils veulent trouver quelque chose pour s'aider eux-mêmes, leurs enfants, leurs petits-enfants, dit-il. Ils ne se soucient pas de savoir qui gagne de l'argent et finissent par avoir des relations très étroites avec les généticiens. Maintenant que la recherche porte sur des populations entières, dit Greely, les chercheurs n'ont aucun contact avec autre chose que des uns et des zéros ou peut-être un peu d'ADN extrait. Des questions telles que le fait de savoir si les participants doivent ou non être informés des résultats qui se rapportent directement à leur propre santé, et même s'ils devraient en bénéficier financièrement, doivent être soigneusement réglés à l'avance.

À tout le moins, la controverse en cours sur deCODE fait que les autres acteurs de la génomique des populations claironnent leurs politiques éthiques et en quoi elles diffèrent de celles de deCODE. UmanGenomics, par exemple, a été fondée en 1999 pour commercialiser les informations génétiques d'une banque d'échantillons biologiques vieille de 15 ans prélevés sur la majeure partie de la population du comté de Vterbotten, dans le nord de la Suède. Sune Rosell, ancien pharmacologue de l'Institut Karolinska et maintenant président d'UmanGenomics, explique que trois niveaux de consentement éclairé sont impliqués dans l'effort, du niveau individuel (un formulaire de consentement éclairé est signé avant que quiconque ne donne des échantillons de sang) au niveau sociétal (tous les projets doivent être approuvés par un conseil d'éthique régional) et au niveau communautaire (des représentants du comté siègent au conseil d'administration de l'entreprise). En outre, dit Rosell, alors que la société est une entreprise privée, 51 pour cent des actions sont détenues par le comté et l'université locale d'Umea.

En Grande-Bretagne, le Wellcome Trust et le Medical Research Council gouvernemental prévoient de créer la U.K. Population Biomedical Collection pour relier les échantillons d'ADN, les dossiers médicaux et les détails sur le mode de vie de 500 000 volontaires. Le projet a été approuvé pour financement, mais le seul travail significatif jusqu'à présent, déclare le chef de projet Tom Meade, qui dirige également l'unité d'épidémiologie et de soins médicaux du Medical Research Council, a été de nombreuses consultations publiques sur toutes les questions de rassurer personnes sur la confidentialité et l'obtention d'un consentement éclairé. Et s'assurer que les gens comprennent de quoi il s'agit.

Aux États-Unis, l'opposition publique a déjà sabordé au moins une entreprise. L'Université de Boston, qui dirige la célèbre Framingham Heart Study, a récemment fondé Framingham Genomic Medicine, une entreprise privée ( voir Dossiers médicaux, Inc ., TR juillet/août 2000 ); le plan était de générer une base de données reliant 52 ans de dossiers médicaux méticuleusement détaillés de la Framingham Heart Study aux données de génotype, que les chercheurs de Framingham ont commencé à collecter à la fin des années 1980. La société espérait alors commercialiser l'accès à la base de données en tant que ressource pour les sociétés pharmaceutiques et d'autres universitaires. En décembre 2000, cependant, l'université a décidé de tuer l'entreprise lorsqu'elle n'a pas pu progresser sur les questions éthiques - en particulier, le fait que l'étude a été financée au fil des décennies par le gouvernement fédéral et que les universitaires ont toujours eu accès à les informations gratuitement.

À côté des problèmes éthiques enchevêtrés, la controverse scientifique est simple : un débat entre optimistes et pessimistes, avec la majeure partie de la communauté se situant quelque part entre les deux. Les pessimistes soutiennent qu'il est peu probable que la nature génétique des maladies chroniques - que ce soit l'asthme, les maladies cardiaques ou le diabète - soit assez simple pour que des études d'association puissent l'élucider. Et si le nombre de gènes est grand et que l'effet de chaque gène est petit, ou si plusieurs gènes confèrent des traits similaires, disons, une résistance aux maladies cardiaques ou au cancer, alors les études sont susceptibles de révéler peu ou rien de réel, ou, au moins, rien de réel et d'utile.

Les optimistes, d'un autre côté, parient que deux, trois ou une poignée de gènes jouent un rôle suffisamment important dans de nombreuses maladies chroniques pour que la recherche les trouve. Cependant, même les optimistes reconnaissent que pour que les études de population trouvent des gènes pathogènes, le nombre de gènes responsables de la susceptibilité à une maladie courante particulière doit être relativement faible. (Bien que là où il n'y en a qu'un, les études familiales à ce jour auraient dû le déterrer.) Combien de plus d'un est la question. Il y a beaucoup de place entre un et l'infini, dit Risch de Stanford.

Et plus la réponse est éloignée, moins ces études d'association seront couronnées de succès. Comme le souligne Risch, la seule façon de savoir quel côté a raison est de faire la recherche scientifique sur laquelle les entreprises de génomique parient. Je ne sais pas ce que nous pouvons faire d'autre en termes de génétique humaine pour essayer de trouver des gènes pour des maladies courantes, dit Risch. La plupart des gens croient qu'il y a une composante génétique à ces maladies. S'il s'avère qu'il y a trop de gènes et que les effets sont trop modestes, cela le tuera. Mais il n'y a aucun moyen de le savoir pour le moment, et je ne vois aucune raison de ne pas être optimiste. Cela ne s'est pas du tout joué, pas par un effort d'imagination.