Une synthèse rapide pourrait stimuler le développement de médicaments

De petits fragments de protéines, également appelés peptides, sont prometteurs en tant que médicaments car ils peuvent être conçus pour des fonctions très spécifiques à l'intérieur des cellules vivantes. L'insuline et le médicament anti-VIH Fuzeon sont parmi les premiers exemples de réussite, et les médicaments peptidiques devraient devenir un marché de 25 milliards de dollars d'ici 2018.

Cependant, un goulot d'étranglement majeur a empêché les médicaments peptidiques d'atteindre leur plein potentiel : la fabrication des peptides prend plusieurs semaines, ce qui rend difficile l'obtention de grandes quantités et le test rapide de leur efficacité.

Les chimistes du MIT ont mis au point un moyen de combiner rapidement les acides aminés en fragments de protéines appelés peptides. Illustration d'Alexandre Vinogradov.

Ce goulot d'étranglement pourrait bientôt disparaître : une équipe de chimistes et d'ingénieurs chimistes du MIT a conçu un moyen de fabriquer des peptides en quelques heures seulement. Le nouveau système, décrit dans un récent numéro de la revue ChemBioChem , pourrait avoir un impact majeur sur le développement de médicaments peptidiques, déclare Bradley Pentelute, professeur adjoint de chimie et chef de l'équipe de recherche.

Les peptides sont omniprésents. Ils sont utilisés en thérapeutique, ils se trouvent dans les hydrogels et ils sont utilisés pour contrôler l'administration de médicaments. Ils sont également utilisés comme sondes biologiques pour imager le cancer et étudier les processus à l'intérieur des cellules, explique Pentelute. Parce que vous pouvez les obtenir très rapidement maintenant, vous pouvez commencer à faire des choses que vous ne pouviez pas faire auparavant.

L'auteur principal de l'article est Mark Simon, un étudiant diplômé du laboratoire de Pentelute. Les autres auteurs incluent Klavs Jensen, chef du département de génie chimique du MIT, et Andrea Adamo, chercheur associé en génie chimique.

Fabrication accélérée

Les peptides thérapeutiques consistent généralement en une chaîne de 30 à 40 acides aminés, les éléments constitutifs des protéines. De nombreuses universités, dont le MIT, disposent d'installations pour fabriquer ces peptides, mais le processus prend généralement de deux à six semaines, en utilisant des machines développées il y a environ 20 ans.

Ces machines nécessitent environ une heure pour effectuer les réactions chimiques nécessaires pour ajouter un acide aminé à une chaîne. Pour accélérer le processus, l'équipe du MIT a adapté les réactions de synthèse afin qu'elles puissent être effectuées dans un système à flux continu. En utilisant cette approche, chaque addition d'acide aminé ne prend que quelques minutes, et un peptide entier peut être assemblé en un peu plus d'une heure.

Dans les versions futures, nous pensons pouvoir faire chaque étape en moins de 30 secondes, explique Pentelute, qui est également membre associé du Broad Institute. Cela signifie que vous allez vraiment pouvoir faire tout ce que vous voulez en peu de temps.

Le nouveau système dispose de récipients de stockage pour chacun des 20 acides aminés naturels, connectés à des pompes qui extraient le bon. Lorsque les acides aminés s'écoulent vers la chambre où se déroule la réaction, ils traversent un serpentin où ils sont préchauffés à 60 degrés Celsius, ce qui contribue à accélérer la réaction de synthèse.

Ce système produit des peptides aussi purs que ceux produits avec les machines existantes. Nous sommes à égalité avec la meilleure synthèse de pointe au monde, mais nous pouvons le faire beaucoup plus rapidement maintenant, dit Pentelute.

Le système devrait faciliter la conception et la production de nouveaux peptides, explique Philip Dawson, professeur agrégé de chimie au Scripps Research Institute qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche. Ce que j'aime, c'est la simplicité de l'appareil et l'attention avec laquelle il a été assemblé, dit Dawson. J'ai hâte de l'essayer dans mon labo.

Avec cette technologie, les scientifiques pourraient concevoir et tester rapidement de nouveaux peptides pour traiter le cancer et d'autres maladies, ainsi que des variantes plus efficaces des peptides existants, comme l'insuline, explique Pentelute. Un autre avantage de cette approche à grande vitesse est que tout problème potentiel avec une synthèse peptidique particulière peut être détecté beaucoup plus tôt, ce qui permet aux chercheurs d'essayer de le résoudre immédiatement.

Un autre domaine que Pentelute envisage de poursuivre est la création de protéines dites miroir. Presque toutes les protéines qui existent dans la nature sont constituées d'acides aminés L, dont les structures sont orientées vers la droite. La création et l'étude de peptides qui sont des images miroir de ces protéines naturelles pourraient ouvrir la voie au développement de ces peptides en tant que nouveaux médicaments dotés de fonctions complètement différentes de celles des versions pour droitiers.

Une technologie qui a un impact

Dans un autre article publié dans le même numéro de ChemBioChem, les chercheurs ont démontré qu'ils pouvaient utiliser cette technologie non seulement pour synthétiser des peptides, mais aussi pour les combiner pour former de grandes protéines synthétiques. Pour démontrer la technologie, ils ont créé un imitateur d'anticorps contenant 130 acides aminés, ainsi qu'une enzyme de 113 acides aminés produite par des bactéries. Les étudiants diplômés en chimie Surin Mong et Alexander Vinogradov sont les principaux auteurs de cet article, avec Simon.

Les chercheurs ont breveté la technologie et le Deshpande Center for Technological Innovation du MIT leur a accordé une subvention pour aider à la commercialiser. Pentelute dit qu'il pense qu'environ 10 machines utilisant la nouvelle technologie seraient suffisantes pour répondre à la demande actuelle, qui est d'environ 100 000 à 500 000 peptides personnalisés par an.

Pentelute envisage que la technologie pourrait avoir un impact sur la biologie synthétique comparable à la synthèse rapide de brins courts d'ADN et d'ARN. Ces brins, appelés oligonucléotides, ne prennent qu'un jour ou deux à préparer et peuvent être utilisés pour créer des gènes personnalisés pour donner aux cellules de nouvelles fonctions.

C'est ce que notre objectif est - d'avoir une livraison le lendemain ou dans les deux jours de ces unités peptidiques, à n'importe qui dans le monde. C'est vraiment le rêve, dit-il.

La recherche a été financée par le MIT Reed Fund, le Deshpande Center, un Damon-Runyon-Rachleff Innovation Award, un Sontag Foundation Distinguished Scientist Award, un C.P. Chu et Y. Lai Fellowship, une bourse AstraZeneca Distinguished Graduate Student Fellowship, l'Institut national des sciences médicales générales et les Instituts nationaux de la santé.

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