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Une nouvelle (ancienne) façon de lutter contre le cancer
Matthew Vander Heiden a contribué à faire revivre l'étude oubliée, mais essentielle, du métabolisme du cancer. 21 février 2018
buck cracmol
Un jour d'octobre dernier, le professeur de biologie du MIT Matthew Vander Heiden s'est présenté dans l'une de ses chemises à carreaux pour enseigner son cours de premier cycle sur la biologie du cancer. Comme d'habitude, il a parsemé sa conférence de questions, remplissant six tableaux noirs coulissants avec des flèches cartographiant les voies cellulaires; il a dû effacer les planches à mi-parcours pour faire de la place pour plus de notations. Mais ce qui aurait pu ressembler à une conférence ordinaire était loin d'être ordinaire à un égard : bien que Vander Heiden expliquait certains des aspects les plus fondamentaux de la croissance des tumeurs, la plupart de ce qu'il enseignait à ses étudiants aurait été absent de presque tous les cours d'introduction. sur la biologie du cancer il y a dix ans. La science dont Vander Heiden a discuté cet après-midi-là constituait un chapitre autrefois perdu mais récemment redécouvert de l'histoire de la recherche sur le cancer.
Ce qu'il n'a pas mentionné en classe, c'est qu'il avait joué un rôle aussi important que quiconque pour le ramener.
Ce chapitre perdu se concentre sur le métabolisme et sur la façon dont les cancers utilisent les nutriments pour produire de l'énergie et comme éléments constitutifs de nouvelles cellules cancéreuses. Tout a commencé par une découverte au début des années 1920 que la plupart des cancers se gavent de glucose et l'utilisent ensuite de manière inhabituelle. Alors que les cellules normales décomposent généralement le glucose en le brûlant avec de l'oxygène, les cellules cancéreuses extraient une grande partie de son énergie par fermentation - essentiellement le même processus que les micro-organismes utilisent pour fabriquer du yaourt, de la bière et d'autres aliments. En effet, les chercheurs du début du XXe siècle ont remarqué que les cellules cancéreuses semblaient se comporter davantage comme des levures que comme les cellules d'un animal. Mais bien qu'il devienne brièvement une grande école de recherche sur le cancer, le métabolisme est tombé à l'eau dans les années 1960 alors que les chercheurs portaient leur attention sur la façon dont les gènes cancérigènes signalent aux cellules de se diviser.
La recherche sur le métabolisme du cancer semblait morte, jusqu'à ce que Vander Heiden aide à lancer sa relance il y a environ deux décennies. Aujourd'hui, c'est l'un des domaines les plus en vogue du domaine, générant des conférences, des revues et de nouvelles thérapies prometteuses. Et cela a fondamentalement changé la façon dont de nombreux chercheurs comprennent le cancer et ses origines.
Révolutionnaire modeste
La chute du métabolisme en tant que domaine de recherche à la fin du XXe siècle était en grande partie le reflet de la nature fantasque de la science. Cela n'a pas aidé qu'Otto Warburg, le scientifique allemand qui a découvert le métabolisme inhabituel des cellules cancéreuses, soit si arrogant qu'une grande partie de la communauté scientifique ne l'aimait pas. C'est donc probablement une bonne chose que Vander Heiden, un type terre-à-terre qui est connu pour minimiser son propre rôle dans les articles de recherche pour donner à ses étudiants et post-doctorants la facturation du premier auteur, ait été si central dans la renaissance du métabolisme.
Vander Heiden, 45 ans, a grandi à Port Washington, Wisconsin, une petite ville sur le lac Michigan autrefois connue pour ses usines de tondeuses à gazon, et il est à la hauteur de tous les stéréotypes de son passé. Il emporte sa sensibilité du Midwest avec lui partout où il va, dit sa femme, Brooke Bevis, biologiste et responsable des opérations du laboratoire de Vander Heiden au Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT. Je lui ai finalement fait abandonner ma vieille Honda Civic 1995 il y a quelques années à peine.
Lorsque Vander Heiden s'est inscrit à l'Université de Chicago en 1990, la médecine était déjà dans son esprit. Son jeune frère avait souffert d'une maladie sanguine rare dans son enfance et Vander Heiden a passé une grande partie de sa propre enfance à traîner dans les hôpitaux pour enfants. Mais il n'avait guère pensé à devenir scientifique universitaire jusqu'à ce qu'il commence un travail en alternance dans le lavage d'équipements dans un laboratoire de biologie de l'Université de Chicago. Le travail n'était pas glamour mais comportait un avantage : les étudiants diplômés du laboratoire laissaient Vander Heiden leur proposer des solutions et lui montraient comment ils réalisaient leurs expériences.
Après avoir obtenu son diplôme, il s'est inscrit au programme MD-PhD de Chicago et a atterri dans le laboratoire de Craig B. Thompson. Aujourd'hui, Thompson est président et chef de la direction du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, mais à l'époque, il étudiait l'immunologie, examinant comment le corps éliminait un grand nombre de cellules immunitaires une fois qu'elles n'étaient plus nécessaires.
Lorsque Vander Heiden est arrivé dans le laboratoire de Thompson en 1996, une partie de l'explication était déjà comprise. Ces cellules se suicideraient tout simplement, un processus connu sous le nom d'apoptose. On savait également qu'une famille de protéines nommée Bcl-2 pouvait empêcher une cellule de se suicider et qu'elles semblaient le faire grâce à leur impact sur les mitochondries, de minuscules organites connues comme les centrales électriques de la cellule pour leur rôle dans la production d'énergie.
Vander Heiden venait de rejoindre un laboratoire d'immunologie de pointe intéressé par la signalisation protéique. Pourtant, on lui avait demandé d'étudier comment les protéines Bcl-2 affectent les mitochondries, une relique de l'ancienne recherche dépassée sur le métabolisme. Lorsqu'il est devenu clair que personne dans le laboratoire ne savait grand-chose sur le métabolisme, Vander Heiden a relu les sections pertinentes de son manuel de biochimie de premier cycle. Il a également fait équipe avec Navdeep Chandel, chercheur en métabolisme à l'Université Northwestern, qui était alors étudiant diplômé dans un laboratoire de physiologie cellulaire de l'Université de Chicago.
Lorsqu'un autre laboratoire a montré que les protéines libérées par les mitochondries pouvaient déclencher l'apoptose, Vander Heiden et Chandel ont obtenu un indice important : la décision de se suicider pouvait désormais être attribuée directement aux mitochondries. Et pourtant, la question plus profonde de ce qui se passait à l'intérieur d'eux restait mystérieuse jusqu'à ce que les deux chercheurs arrivent à une réponse, grâce à une série d'expériences élégantes conçues par Vander Heiden (que Chandel appelle un expérimentateur de classe mondiale) pour étudier comment les molécules se déplaçaient à travers le membrane mitochondriale. Ils ont découvert que la libération des protéines mitochondriales était le signe d'une centrale électrique défaillante, un avis à la cellule qu'une baisse de tension était en cours, il était donc temps d'avorter. Mais les baisses de tension n'étaient pas inévitables; les protéines Bcl-2, comme les secouristes appelés sur les lieux d'une catastrophe imminente, pourraient ressusciter la fonction métabolique des mitochondries et empêcher les choses d'en arriver là. Le signal de suicide, à son tour, ne serait jamais diffusé.
Daniel Schmidt, postdoctorant dans le laboratoire de Vander Heiden, prépare des cellules pour étudier comment le métabolisme affecte la prolifération des cellules cancéreuses. BUCK SQUIB
Pour Vander Heiden, ce fut un moment décisif. Entre autres choses, cela signifiait que les enzymes métaboliques ne fournissaient pas simplement de l'énergie à partir des aliments. Le métabolisme gouvernait la décision la plus fondamentale qu'une cellule doit prendre : vivre ou mourir. Cela signifiait qu'il devait être entrelacé dans les cascades de signalisation étudiées par les biologistes moléculaires. Son sentiment à l'époque, se souvient-il, était Oh mon Dieu. Nous ne comprenons pas vraiment le métabolisme.
Vander Heiden ne s'était peut-être pas imaginé plonger dans des domaines de recherche qui avaient été abandonnés des décennies plus tôt, mais ce qui était plus surprenant, c'était le peu de recherches alors effectuées dans un domaine aussi fondamental que possible en termes de fonctionnement de la biologie, dit-il. . J'ai regardé autour de moi et personne ne l'étudiait.
Cette découverte signifiait que le métabolisme gouvernait la décision la plus fondamentale qu'une cellule doit prendre - vivre ou mourir.
Thompson, reconnaissant l'opportunité, a réorienté son laboratoire vers le métabolisme. Vander Heiden, quant à lui, a poursuivi la question plus large de Thompson sur la façon dont le corps élimine les cellules immunitaires indésirables. Il savait déjà que les facteurs de croissance, les messages envoyés d'une cellule à l'autre, empêchaient les cellules de se suicider, mais la façon dont les signaux délivraient leur message de survie restait floue. Ce qu'il a découvert dans une série d'études menées à la fin des années 90 découlait parfaitement de ses recherches précédentes. Les facteurs de croissance maintenaient les cellules en vie en leur donnant la permission de manger. Sans cette autorisation, une cellule a rapidement fait face à une crise énergétique et les mitochondries ont émis leurs signaux de mort.
La conclusion était claire : notre corps élimine les cellules indésirables en les affamant à mort.
Résoudre le mystère du métabolisme
Alors que le programme MD-PhD de Vander Heiden touchait à sa fin, il n'avait pas encore commencé à se concentrer sur le cancer, mais ses liens possibles avec ses recherches sur le suicide cellulaire étaient intrigants. Les cellules cancéreuses étaient le revers de la médaille – des cellules résistantes au suicide, qui ne se souciaient plus des instructions des autres cellules. Ainsi, en 2004, après avoir terminé une résidence en oncologie au Brigham and Women's Hospital de Boston, il était impatient d'étudier le métabolisme du cancer pour sa recherche postdoctorale.
Trouver le bon laboratoire n'a pas été facile. À l'époque, dire à d'éminents chercheurs qu'il voulait étudier comment les cellules cancéreuses consommaient du glucose revenait à approcher un fabricant de haute technologie et à annoncer que vous vouliez étudier les camions qui amenaient le carburant à l'usine. Cela sonnait, dit Vander Heiden, comme une chose vraiment ridicule.
Vander Heiden a finalement trouvé une maison dans le laboratoire de Harvard de Lewis Cantley, qui dirige maintenant le Meyer Cancer Center à Weil Cornell. Ses recherches dans le laboratoire de Cantley aideraient à résoudre l'une des énigmes centrales du métabolisme du cancer : pourquoi les cellules cancéreuses sont si voraces en glucose. Les chercheurs avaient autrefois supposé que les cellules cancéreuses se tournaient vers la fermentation parce qu'elles avaient perdu la capacité d'utiliser correctement l'oxygène et avaient besoin d'un autre moyen de produire de l'énergie. Mais les recherches de Vander Heiden sur une forme mutée de l'enzyme pyruvate kinase ont montré autre chose. Plutôt que d'être utilisé pour l'énergie, une grande partie du glucose était détournée vers des voies utilisées pour construire de nouvelles molécules. Ce dont un cancer en croissance a le plus besoin de sa nourriture, selon la recherche, ce sont davantage de pièces de rechange – des matières premières pour fabriquer de nouveaux ADN, membranes et protéines.
Repenser la chimiothérapie
Les recherches de Vander Heiden avec Cantley conduiraient également à son implication avec Agios Pharmaceuticals, la société à l'origine de l'un des nouveaux médicaments les plus prometteurs issus de la relance du métabolisme. (Cantley dit qu'il a joué un rôle majeur dans la construction de la science de l'entreprise à ses débuts.) Le médicament, AG-221, traite la leucémie myéloïde aiguë, un cancer du sang et de la moelle osseuse. Il agit en bloquant le produit d'une forme mutée de l'enzyme mitochondriale IDH-2. Approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en août, il a été salué comme la première véritable avancée pour la maladie en 30 ans.
L'approbation de l'AG-221 n'est pas la seule chose qui suscite l'enthousiasme dans le monde du cancer. Contrairement à presque tous les autres médicaments anticancéreux, l'AG-221 ne tue pas les cellules cancéreuses, mais leur permet plutôt de se développer à partir de leur état dérangé en cellules non cancéreuses, matures et fonctionnelles. Qu'une seule enzyme métabolique puisse avoir des effets aussi profonds sur l'expression des gènes dans une cellule est maintenant l'un des nombreux signes que les changements dans le métabolisme ne sont pas seulement une réponse aux besoins d'un cancer en pleine croissance. Souvent, ils peuvent en fait causer le cancer lui-même. Cela représente un changement majeur dans la pensée : de nombreux gènes cancérigènes connus depuis longtemps pour leur capacité à signaler aux cellules de continuer à se diviser se sont maintenant révélés avoir des rôles supplémentaires dans la signalisation aux cellules de continuer à manger. Certains chercheurs croient maintenant que la suralimentation vient généralement en premier, entraînant les transformations qui suivent.
Depuis son arrivée au MIT et l'ouverture de son laboratoire à l'Institut Koch en 2009, Vander Heiden a traité des patients atteints de cancer et a continué à rechercher de meilleures thérapies. Au cours des dernières années, il s'est concentré sur l'amélioration de la compréhension de la chimiothérapie. Bien que généralement considérés comme des poisons généraux, la plupart des agents chimiothérapeutiques fonctionnent parce qu'ils perturbent les fonctions métaboliques. Cela est connu depuis longtemps, mais ce qui est moins clair, c'est pourquoi un médicament particulier fonctionne pour certains cancers et pas pour d'autres, même lorsque deux cancers portent les mêmes mutations.
C'est en expliquant à ses étudiants de premier cycle en biologie du cancer comment fonctionnent les médicaments ciblés que Vander Heiden a d'abord pensé à une réponse. En tant que cancérologue, il savait que les chimiothérapies sont souvent choisies en fonction de l'endroit du corps où une tumeur est apparue pour la première fois, mais qu'est-ce qui faisait la différence dans cet endroit?
Les recherches de Vander Heiden sur des souris suggèrent maintenant que la réponse pourrait résider dans les aliments disponibles pour le cancer au fur et à mesure qu'il se forme. Le mélanome et le cancer du côlon, par exemple, ont souvent les mêmes mutations, et pourtant, comme il l'explique, parce que les deux cancers se développent à des endroits très différents du corps, ils ont probablement accès à des nutriments différents. Il ajoute, cela n'a rien à voir avec la génétique. S'il s'avère avoir raison, cela pourrait conduire à un changement fondamental dans la façon dont les oncologues réfléchissent aux médicaments à administrer à leurs patients.
Alors que Vander Heiden tourne son attention vers les anciens médicaments de chimiothérapie, repensant pourquoi et comment ils fonctionnent, il se tourne une fois de plus vers le passé pour de nouvelles connaissances sur le cancer. C'est peut-être plus qu'une coïncidence. Comme le dit Bevis, sa femme, la Honda Civic obsolète n'est pas le seul élément qu'il a eu du mal à lâcher. La liste s'allonge encore et encore, dit-elle. Il déteste le gaspillage et utilisera des objets longtemps après que quelqu'un d'autre les aurait remplacés par un modèle plus récent et plus brillant.