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Une famille apprend les secrets de ses génomes
En novembre 2009, la famille West se lance dans un projet familial insolite. Les parents John et Judy et les adolescents Anne et Paul ont chacun fait séquencer leurs génomes et ont enrôlé une équipe de scientifiques de l'Université de Stanford pour interpréter la signification des 24 milliards de lettres d'ADN combinées dans ces génomes.
Equipe séquence : John West, à l'avant, a fait séquencer le génome de sa famille. Une équipe de chercheurs de Stanford, dont Euan Ashley, au milieu, et Rick Dewey, à l'arrière, a aidé à l'interpréter.
Les résultats, publiés aujourd'hui dans la revue Génétique PLoS , sont la première tentative d'analyse du génome d'une famille en bonne santé, un exploit qui donne aux membres de la famille des indices sur leur risque futur de maladie, indique des changements de mode de vie qui peuvent aider à atténuer ces risques et met en évidence les médicaments les plus susceptibles d'aider ou leur faire du mal. L'un des principaux avantages du séquençage d'une famille est qu'il génère des données beaucoup plus précises, en permettant aux scientifiques de filtrer les erreurs de séquençage. Plus largement, le projet fait allusion à l'avenir de la génomique personnelle, capturant à la fois le potentiel de la médecine préventive et les défis liés à l'interprétation de la signification du génome pour les personnes en grande partie en bonne santé.
Une partie importante du projet consistait à développer des outils rationalisés pour interpréter la grande complexité du génome humain. De tels outils deviennent de plus en plus importants à mesure que le coût du séquençage chute (d'environ un million de dollars par génome en 2007 à entre 4 000 et 10 000 dollars aujourd'hui) et que le nombre de génomes séquencés disponibles pour l'analyse augmente. (John West, ancien directeur de Solexa, une startup de séquençage rachetée par Illumina en 2007, a payé à Illumina 40 000 $ par génome en 2009.)
Les données arrivent rapidement et en masse, et en tant que communauté de scientifiques et de cliniciens, nous devons réfléchir à ce que nous allons en faire, dit Euan Ashley , cardiologue et chef de l'équipe de Stanford. Après avoir aidé son collègue Stephen Quake à interpréter son génome l'année dernière - un projet qui impliquait de synthétiser des décennies de recherches dispersées sur le génome humain et de trouver comment l'appliquer à une personne vivante et respirante - l'équipe d'Ashley a commencé à recevoir des appels d'individus et de chercheurs. , et demander de l'aide pour interpréter les génomes.
En effet, le séquençage du génome est en quelque sorte à un tournant. Le coût du séquençage est désormais comparable à celui des tests de diagnostic qui n'analysent que quelques gènes, ce qui signifie que pour les personnes soupçonnées d'avoir des troubles héréditaires, il est désormais économiquement logique de séquencer l'ensemble du génome plutôt que simplement les gènes suspects. Même si ces [variations] hautement prédictives et exploitables sont considérées comme rares collectivement, tout le monde est à risque et devrait être tout aussi prêt à dépenser pour cela que pour l'assurance incendie et d'autres éventualités improbables, déclare George Church, généticien à Harvard qui a participé aux deux les projets West et Quake. Le groupe de Church a effectué une analyse similaire de 64 génomes dans le cadre du projet de génome personnel, un effort à but non lucratif pour séquencer et interpréter des milliers de génomes.
Ashley, West et deux autres collaborateurs ont depuis fondé une startup appelée Personnel commercialiser les outils qu'ils ont développés. L'objectif initial de la société sera d'analyser les séquences du génome pour les chercheurs, mais son objectif final est de passer au domaine clinique. Que va-t-il se passer quand il y aura des milliers de familles comme nous ? dit l'Ouest. Nous avons convenu qu'il serait judicieux de la créer en tant qu'entreprise.
Génome familial : La famille West, montrée ici en vacances en Alaska, est la première famille en bonne santé à avoir séquencé et interprété les génomes de tous ses membres à des fins médicales.
West a goûté pour la première fois au pouvoir de la médecine génomique en 2003, après avoir subi une embolie pulmonaire, un caillot de sang qui a migré vers ses poumons. Il a appris qu'il avait une mutation dans un gène appelé facteur V Leiden qui conduit à une coagulation sanguine anormale et se trouve dans environ 2 à 3 pour cent de la population américaine.
Il s'avère que vous pouvez y faire face assez facilement si vous le savez, dit West, qui a apporté de simples changements de style de vie après avoir découvert la mutation, en évitant certains aliments et en s'assurant de se déplacer sur de longs vols. Découvrir ce risque en recevant un e-mail avec votre séquence génomique est mieux que de le découvrir en se retrouvant à l'hôpital, dit-il.
West s'est demandé si des informations similaires pouvaient être trouvées dans son génome ou dans celui des membres de sa famille.
La famille West fait partie des premiers utilisateurs de 23andMe, une entreprise de vente directe aux consommateurs qui propose une analyse génétique de certaines des variations génétiques les plus courantes. Ils ont appris que John avait transmis sa mutation de coagulation sanguine à sa fille Anne. Elle a également mis ses connaissances à profit pour prendre ses propres décisions en matière de soins de santé. Lorsque son médecin a suggéré des pilules contraceptives pour éclaircir sa peau, Anne savait qu'elle ne devrait pas prendre de médicaments à base d'œstrogènes, qui peuvent augmenter le risque de coagulation.
Nous savons tous que nous avons des maladies familiales, dit Ashley. Ce que la séquence nous permet de faire, c'est de savoir de quels risques vous avez hérité et de quel individu.
Une fois le coût suffisamment bas, les West se sont lancés dans le séquençage du génome entier. L'un des principaux avantages du séquençage d'une famille est qu'il génère des données beaucoup plus précises. En comparant les génomes intergénérationnels, les scientifiques peuvent identifier les erreurs probables en recherchant les points où le génome de l'enfant diffère de celui des parents. L'année dernière, Leroy Hood et ses collaborateurs ont séquencé une famille de quatre personnes pour tenter d'identifier les variations génétiques sous-jacentes à une maladie rare appelée syndrome de Miller, héritée par les deux enfants. Ils ont estimé que les erreurs sont 1 000 fois plus fréquentes que les vraies mutations.
La précision est vraiment améliorée grâce au séquençage familial, dit Eric Topol , directeur du Scripps Translational Science Institute, à San Diego, qui n'a pas participé à l'étude. Topol prédit que cette approche deviendra plus courante à mesure que le séquençage du génome entier se développera.
La plupart des efforts de séquençage médicalement pertinents à ce jour se sont concentrés sur les enfants atteints de maladies génétiques rares ; l'objectif est de trouver la cause de la maladie, généralement une seule mutation, plutôt que de passer au crible la signification du reste du génome. Mais l'équipe d'Ashley a été chargée d'aborder le génome comme un médecin de soins primaires du futur pourrait le faire : rechercher autant d'informations médicales utiles que possible et les utiliser pour recommander des moyens de prévenir les problèmes de santé dans la mesure du possible.
L'équipe de Stanford s'est concentrée sur les variations génétiques courantes (celles présentes dans plus de 5 pour cent de la population), les variations génétiques qui ont été liées au métabolisme des médicaments et peuvent donc influencer l'efficacité de certains médicaments et le risque d'effets secondaires. Il a également recherché des variations rares pouvant être liées à de graves troubles héréditaires, tels que la mucoviscidose. Il a utilisé des bases de données développées par deux membres de l'équipe, Butte d'Atul et Russ Altman , qui intègrent des recherches rassemblées à partir de milliers d'articles scientifiques.
L'équipe a découvert qu'Anne et John partagent une deuxième variation liée à un trouble de la coagulation sanguine. Cependant, il n'est pas encore clair si cette mutation a contribué aux problèmes médicaux antérieurs de John, soulignant l'un des défis de l'interprétation du génome. La pierre d'achoppement consiste à rassembler toutes les différentes variantes associées à la maladie, explique Ashley. Nous avons une bonne estimation des effets individuels, mais ce qui est plus difficile, c'est d'essayer de déterminer l'effet de plusieurs variantes.
Mère Judy a découvert qu'elle avait une mutation liée au risque de sténose carotidienne, un rétrécissement de l'artère qui relie le cœur et le cerveau, qu'elle avait transmise aux deux enfants.
Certains scientifiques, médecins et décideurs politiques craignent que les tests génétiques qui mettent en évidence un risque accru de maladies courantes conduisent les gens à subir des tests de diagnostic inutiles, taxant ainsi un système médical déjà surchargé. Cependant, West pense que les tests prédictifs aideront en fait à allouer les ressources médicales plus efficacement et à prévenir des complications coûteuses, ainsi que la nécessité d'un traitement plus sérieux plus tard dans la vie. L'hospitalisation et le traitement d'un accident vasculaire cérébral, d'une crise cardiaque ou d'une embolie coûtent des dizaines de milliers de dollars. Sur des milliers de tests possibles, les tests génétiques en mettent en évidence une poignée à surveiller, dit-il.
L'un des domaines de la médecine que l'analyse génomique peut remanier le plus rapidement est la pharmacologie. Les chercheurs ont effectué des analyses approfondies sur l'effet des variations dans les gènes qui métabolisent différents médicaments. West, par exemple, prend quotidiennement de la warfarine, un anticoagulant, un médicament qui doit être soigneusement dosé afin de ne pas déclencher de saignement excessif. En analysant les variations des gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments, les chercheurs ont pu prédire la dose optimale à laquelle West était arrivé plusieurs années plus tôt grâce à un laborieux processus d'essais et d'erreurs. Avec ce type d'analyse, vous pouvez commencer à faire correspondre les conditions dans une famille et des conseils pour les médicaments, explique Topol. C'est unique et remarquable.
Dans le cadre de l'analyse, les chercheurs ont développé une version alternative de la séquence de référence, la séquence du génome générée dans le projet du génome humain, que les généticiens utilisent pour comparer de nouveaux génomes. Il ne capture pas beaucoup de variation génétique et n'a aucune information ethnique, dit Frédéric Dewey , l'un des chercheurs du projet. Ils ont utilisé le HapMap et le 1000 Genomes Project, deux projets internationaux conçus pour cataloguer la diversité génétique humaine, pour créer une séquence de référence plus complète.