Un virus qui a évolué en laboratoire délivre une thérapie génique dans la rétine

Un nouveau mécanisme d'administration transporte la thérapie génique en profondeur dans la rétine de l'œil pour réparer les cellules photosensibles endommagées sans qu'un chirurgien ait à insérer une aiguille dans ce tissu délicat. L'approche pourrait faciliter considérablement le traitement des formes héréditaires de maladie oculaire avec cette approche.

Livraison spéciale: Huit semaines après l'injection du nouveau virus dans l'œil d'un singe, l'activité d'un gène fluorescent qu'il a délivré peut être observée par endroits sur la rétine.

Bien qu'encore largement expérimentale, la thérapie génique s'installe progressivement à l'hôpital. La technologie est impliquée dans quelque 2 000 essais cliniques terminés et en cours, et en décembre dernier, l'Union européenne a approuvé un traitement de thérapie génique pour un trouble métabolique (voir Thérapie génique en voie de guérison alors que le traitement obtient l'approbation occidentale). Mais jusqu'à récemment, la plupart des thérapies géniques impliquaient l'utilisation de virus naturels pour fournir une charge génétique, selon David Schaffer , un ingénieur biomédical à l'Université de Californie, Berkeley, et un 2002 Examen de la technologie du MIT Innovateur de moins de 35 ans, qui s'est impliqué dans les travaux. Ces virus ont évolué pour réussir dans un environnement naturel, et nous les utilisons pour faire quelque chose de complètement différent, dit-il.

Les virus naturels qui ont été utilisés pour administrer le traitement à l'œil doivent être injectés directement dans la rétine endommagée, ce qui peut causer des dommages supplémentaires en détachant les photorécepteurs détecteurs de lumière de leur couche de support. Pour construire un meilleur système, Schaffer et ses collègues se sont tournés vers ce que l'on appelle l'évolution dirigée. Les chercheurs ont produit des millions de variations aléatoires du virus adéno-associé, un virus inoffensif souvent utilisé comme vecteur pour la thérapie génique. À partir de ce vaste pool, ils ont finalement identifié la seule souche qui était la meilleure pour délivrer de nouveaux gènes dans les rétines endommagées. L'ouvrage est publié aujourd'hui dans la revue Science Médecine translationnelle .

Travaillant avec des souris atteintes de deux formes génétiques différentes de maladie rétinienne, les chercheurs de Berkeley ont injecté des millions de virus dans le liquide qui remplit le corps principal de l'œil. À partir de ce fluide, les virus adéno-associés naturels ne peuvent pas atteindre les cellules photosensibles de la rétine car ils se fixent sur d'autres cellules environnantes. Mais en retirant les rétines de rongeurs et en les examinant, l'équipe a pu identifier des souches avec des mutations qui leur ont permis d'atteindre le tissu critique. La répétition du processus les a conduits à la souche qui réussissait le mieux à atteindre les photorécepteurs de souris.

Dans l'une des conditions étudiées par le groupe, appelée rétinoschisis lié à l'X, une mauvaise copie d'un gène qui produit une protéine semblable à de la colle provoque la déchirure des couches de la rétine, entraînant une perte de vision. Les expériences suggèrent qu'une version fonctionnelle de ce gène, transportée dans le virus identifié en laboratoire, pourrait potentiellement inverser ces dommages.

Le virus l'a transporté à travers toute la rétine, et comme la rétine s'est recollée, sa réponse à la lumière est revenue, dit Jean Flannery , neurobiologiste à l'Université de Californie à Berkeley, qui a également participé aux travaux. L'équipe a également découvert que le vecteur viral était capable de délivrer un gène dans la rétine d'un singe, mais pas aussi efficacement que chez la souris. Les chercheurs utilisent actuellement l'évolution dirigée pour trouver la meilleure souche pour transmettre des gènes aux rétines de primates.

L'évolution dirigée a maintenant été utilisée par un certain nombre de groupes, et cela s'avère être un moyen très robuste de trouver des vecteurs qui ont de nouvelles propriétés qui pourraient être utiles dans les contextes de thérapie génique, dit Marc Kay , directeur du programme de thérapie génique humaine à la faculté de médecine de l'Université de Stanford. La technique a déjà été utilisée pour identifier des virus modifiés qui peuvent mieux administrer des thérapies géniques au cœur et à d'autres tissus, dit Kay, et elle est susceptible de devenir plus largement utilisée à l'avenir.

Le prochain grand obstacle, ajoute Kay, sera de tester ces virus libérant de l'ADN chez les patients. Les résultats des animaux de laboratoire ne se reproduisent pas toujours chez les humains, même en utilisant des espèces proches, dit-il.

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