Un médicament contre le cancer se concentre sur une erreur génétique

À un moment donné de la vie de Karen Pihl, l'une de ses cellules pulmonaires a fait un faux pas potentiellement mortel. Au fur et à mesure que la cellule dupliquait son ADN en vue de se diviser, une partie du gène d'une protéine s'est attachée par erreur à une partie du gène d'une autre. Le dysfonctionnement génétique a conféré à la cellule la capacité de se développer de manière incontrôlable, créant finalement un cancer du poumon.

Cancer en recul : Un médicament expérimental qui cible une mutation génétique particulière a réduit la tumeur d'un patient, comme le montre cette tomodensitométrie des poumons avant (en haut) et après (en bas) le traitement. (Ce patient avait déjà subi une ablation d'une partie du poumon inférieur gauche.)

Aujourd'hui, Pihl fait partie d'un essai clinique, en cours de publication dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre , d'un médicament expérimental contre le cancer du poumon qui bloque spécifiquement les effets de cette mutation. Selon les résultats, le médicament, appelé crizotinib et développé par Pfizer, a réduit les tumeurs chez la moitié des patients dont le cancer était porteur d'une erreur génétique similaire. Le médicament a supprimé la croissance tumorale dans un autre tiers.

Bien que des études plus importantes soient encore nécessaires avant que le médicament puisse être approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis, les chercheurs espèrent qu'il fournira une alternative plus efficace et moins toxique pour environ 2 à 7 pour cent des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules qui porter cette mutation. Les chimiothérapies traditionnelles peuvent affecter à la fois les cellules saines et cancéreuses, entraînant des effets secondaires graves. Mais des médicaments ciblés comme celui-ci n'agissent que sur les cellules cancéreuses, ce qui signifie généralement que les médicaments sont beaucoup plus faciles à tolérer pour les patients.

Pihl a subi une chimiothérapie et une radiothérapie après son diagnostic initial en 2004, seulement pour voir son cancer réapparaître. Cherchant un deuxième avis, Pihl s'est rendue au Massachusetts General Hospital de Boston, où son médecin a examiné ses cellules cancéreuses pour détecter des mutations génétiques spécifiques qui pourraient la rendre sensible aux médicaments expérimentaux.

Trois semaines plus tard, Pihl a appris qu'elle était éligible pour un essai clinique en cours du composé Pfizer. Elle a commencé à prendre le médicament expérimental en mars 2009 et en prend depuis. Chaque scan a montré une diminution de la taille des tumeurs, et le dernier scan a montré peu de restes ou rien, dit-elle. Contrairement à la chimiothérapie et à la radiothérapie, les effets secondaires du médicament ont été si minimes pour moi, dit-elle.

Les scientifiques savent depuis longtemps que les cellules cancéreuses se développent grâce à une accumulation de mutations génétiques qui permettent aux cellules de se développer de manière incontrôlable. Avec les progrès des technologies génomiques, y compris le séquençage des gènes moins coûteux et les puces à ADN conçues pour détecter des séquences génétiques spécifiques, le nombre de mutations génétiques connues liées au cancer augmente rapidement.

Ces études ont révélé que les tumeurs individuelles portent un profil unique de mutations génétiques, ce qui à son tour a conduit à une toute nouvelle façon de classer les cancers. En plus d'examiner la forme des cellules cancéreuses et d'autres traits visibles au microscope, comme c'est généralement le cas aujourd'hui, les scientifiques peuvent utiliser des outils moléculaires pour rechercher des variations génétiques spécifiques.

Ces marqueurs sont de plus en plus utilisés pour prédire le pronostic d'un patient et pour sélectionner les médicaments qui seront les plus efficaces pour lutter contre les erreurs moléculaires particulières qui sous-tendent leurs cancers. La mutation spécifique de Pihl crée ce qu'on appelle une protéine de fusion, lorsque les gènes de deux protéines sont joints par erreur. Découverte pour la première fois en 2007 par Hiroyuki Mano, un scientifique de l'Université de Tokyo, la mutation de Pihl a cloué la moitié d'une protéine appelée EML4 sur un récepteur connu sous le nom d'ALK. Le résultat est un récepteur activé en permanence qui envoie en permanence des signaux de prolifération qui conduisent directement au cancer, explique Mano.

Des souris conçues pour exprimer la protéine de fusion dans leurs poumons développent rapidement des centaines de nodules cancéreux. En effet, la protéine génère le cancer beaucoup plus rapidement que d'autres aberrations génétiques liées à la maladie. C'est un événement précoce et principal dans le développement du cancer, dit Mano.

Les études de Mano suggèrent que la fusion est responsable d'environ 4 à 5 pour cent des cancers du poumon non à petites cellules (le type de cancer du poumon le plus courant) chez les Asiatiques. La fréquence semble être légèrement inférieure dans les autres groupes. Elle est plus fréquente chez les patients cancéreux jeunes, qui n'ont jamais fumé et dont les tumeurs sont dépourvues de la mutation EGFR, une autre mutation retrouvée dans certains cancers du poumon.

Pfizer disposait déjà d'un composé conçu pour bloquer l'activité de l'enzyme ALK lors d'essais cliniques lorsque les scientifiques ont appris la découverte par Mano de la protéine de fusion. Les chercheurs menant des essais cliniques sur le médicament, y compris un groupe du Mass General Hospital, ont rapidement ouvert leurs études aux patients atteints de la fusion EML4-ALK. Dans l'étude la plus récente, qui portait sur 82 patients porteurs de la mutation, le traitement a réduit la taille de la tumeur chez au moins 47 patients et bloqué la croissance tumorale chez 27 patients. Soixante-trois patients, dont Pihl, prennent toujours le médicament, certains depuis deux ans. Contrairement à la chimiothérapie, les patients prennent ces médicaments à long terme, ou jusqu'à ce qu'ils cessent de fonctionner. Une étude plus large du médicament est déjà en cours.

La plupart des patients ont assez bien toléré le médicament, dit Eunice Kwak , oncologue au Mass General Hospital Cancer Center. Kwak a dirigé l'étude. Pour ceux qui présentaient des effets secondaires de leurs tumeurs, cela leur a permis de reprendre une vie normale.

L'étude est parmi les premières à se concentrer sur un groupe génétiquement défini de patients atteints de cancer dès le début. Les fabricants de médicaments affirment que cette approche permet de montrer moins cher et plus rapidement qu'un médicament particulier fonctionne. Dans ce cas, environ 80 pour cent des patients de l'étude ont répondu au médicament, un meilleur taux que la plupart des tests de nouveaux médicaments anticancéreux, et bien plus élevé que ce qui aurait été le cas dans une population non sélectionnée. Cela fait une grosse différence; ne pas traiter les patients qui, selon nous, ne bénéficieront pas du médicament, déclare Keith Wilner, directeur principal du développement clinique en oncologie chez Pfizer. La société collabore avec Abbott pour développer un diagnostic qui sera associé au médicament.

Il y a de fortes chances que [le médicament] soit approuvé par la FDA dans les prochaines années, ce qui est très rapide, dit Jeffrey Engelman , Directeur de le Centre des cancers thoraciques du centre de cancérologie de l'HGM. Nous sommes bien placés pour voir le bénéfice clinique de ce médicament, qui aidera des milliers de patients au cours des prochaines années.

On ne sait pas encore pourquoi 20% des personnes atteintes de la mutation ne répondent pas au médicament, mais les scientifiques spéculent que leurs tumeurs ont des mutations supplémentaires qui les rendent résistantes. Et comme l'ont montré les tests d'autres thérapies ciblées contre le cancer, la plupart des patients qui répondent initialement à ces médicaments finissent par développer une résistance. Le temps qu'il faut pour devenir résistant varie énormément ; certains patients répondent pendant des années, d'autres seulement pendant quelques mois.

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