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Un lien génétique pour la perte de vision
La dégénérescence maculaire liée à l'âge est la principale cause de cécité chez les personnes de plus de 65 ans, et elle touche plus de 10 millions de personnes aux États-Unis. La maladie érode la macula, le centre de la rétine, éclipsant lentement la vision centrale et provoquant potentiellement la cécité. Actuellement, il n'existe aucun traitement pour la dégénérescence maculaire sèche, la forme la plus courante, dans laquelle de plus en plus de cellules de la macula meurent lentement.
Gène oculaire : Des chercheurs ont découvert un lien génétique entre une molécule impliquée dans la réponse immunitaire et une forme courante de dégénérescence maculaire. Lorsque tlr3 est activé par expression génétique, il provoque une mort cellulaire similaire à la dégénérescence maculaire dans les zones de la rétine de souris, indiquées par les flèches.
Désormais, une équipe de chercheurs de plusieurs institutions, dont le Institut des yeux Shiley , à l'Université de Californie à San Diego (UCSD), ont identifié un lien génétique associé à la dégénérescence maculaire sèche, qui, selon eux, pourrait conduire à des traitements pour la maladie débilitante. Cependant, ils avertissent qu'une thérapie expérimentale pour une autre forme de dégénérescence maculaire peut provoquer des effets indésirables chez les patients qui possèdent la variante génétique.
Kang Zhang, professeur d'ophtalmologie et de génétique humaine à l'UCSD, a dirigé l'étude, qui est publiée dans l'édition en ligne du Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre . Dans leurs expériences, Zhang et ses collègues se sont concentrés sur l'expression génétique d'une molécule clé impliquée dans la réponse immunitaire du corps. Cette molécule, appelée tlr3, passe à l'action en présence d'ARN, qui peut prendre la forme de virus envahissants. Dans le cadre de la réponse immunitaire, la molécule tue les cellules infectées, empêchant le virus de se propager davantage. Mais dans certains cas, cette défense peut se détraquer.
Le rôle des molécules dans la vie est de tuer les cellules pour protéger l'univers autour des cellules saines, dit Nico Katsanis , collaborateur de Zhang sur l'étude et professeur agrégé d'ophtalmologie, de biologie moléculaire et de génétique à la Johns Hopkins School of Medicine. Mais s'ils sont trop sensibles aux agressions virales, ils pourraient tuer les cellules un peu trop avidement, ce qui pourrait être un facteur prédisposant à la dégénérescence maculaire.
Le groupe a émis l'hypothèse qu'un gène qui augmente l'activité de tlr3 peut en fait entraîner une mort cellulaire excessive en réponse à l'ARN et aux virus, et qu'il peut augmenter le risque de dégénérescence maculaire sèche d'une personne.
Pour étudier ce lien potentiel, l'équipe a d'abord réalisé une étude d'association génétique et obtenu des échantillons de sang de trois groupes de patients, chacun présentant une forme différente de dégénérescence maculaire, y compris ceux atteints de dégénérescence maculaire humide, une forme grave caractérisée par une prolifération de sang vaisseaux derrière la rétine. Les chercheurs ont également inclus plus de 300 échantillons de témoins non affectés.
Après avoir effectué une analyse ADN des échantillons, le groupe a identifié une variante génétique qui favorise une faible activation de tlr3. Les patients possédant cette variante étaient dans un sens génétiquement protégés contre la dégénérescence maculaire sèche, tandis que les patients présentant une variante qui favorise une activité tlr3 élevée étaient 20 % plus susceptibles de développer une dégénérescence maculaire sèche.
Étant donné que tlr3 est activé en réponse à l'ARN, Zhang dit que cette association génétique peut soulever des inquiétudes concernant les thérapies à base d'ARN pour la dégénérescence maculaire humide. Actuellement, des essais cliniques sont en cours pour des thérapies par ARNi pour traiter la dégénérescence maculaire humide et désactiver les gènes responsables de la prolifération des vaisseaux sanguins dans l'œil. Cependant, Zhang dit que ces thérapies à base d'ARN peuvent avoir des effets indésirables pour les personnes atteintes de la variante génétique qui augmente l'activité tlr3. Essentiellement, l'ARN par ailleurs thérapeutique déclencherait tlr3 pour tuer les cellules de la rétine, ce qui pourrait finalement conduire à une perte de vision.
Nous sommes en mesure de voir si nous pouvons développer une thérapie pour moduler ou inhiber tlr3 pour traiter la dégénérescence maculaire sèche, explique Zhang. En outre, les personnes suivant une thérapie ARNi doivent être conscientes des effets nocifs potentiels de l'activation de tlr3.
Pourtant, Rando Allikmets, directeur du laboratoire de génétique moléculaire de l'Université Columbia, a déclaré que, comparée à d'autres gènes associés à la dégénérescence maculaire, l'association liée à tlr3 que Zhang a trouvée n'est pas très forte et ne devrait pas avoir beaucoup d'effet sur les thérapies ARNi. Leurs données montrent que [tlr3] est techniquement associé à la dégénérescence maculaire sèche, explique Allikmets. Mais même s'il y a quelque chose, le risque de 20 % [de dégénérescence maculaire sèche] est très, très mineur.
Plus probablement, dit Katsanis, les découvertes du groupe peuvent illustrer un effet masquant pour une thérapie ARNi par ailleurs bénéfique. Par exemple, les patients qui surexpriment sans le savoir tlr3 et qui sont traités par thérapie ARNi, peuvent encore ressentir les effets positifs de l'ARN, mais aussi les effets négatifs de la mort cellulaire. L'effet global peut être aucun effet du tout.
Le génotype peut contrebalancer les effets bénéfiques du traitement par ARNi, et l'analyse finale peut être que ce traitement n'est pas efficace, et vous pouvez jeter un traitement parfaitement bon, dit Katsanis. Cela signifie que, potentiellement, les personnes ayant le bon variant pourraient être de meilleurs candidats pour les thérapies par ARNi, et vice versa, et nous pourrions cibler la maladie plus efficacement en fonction du génotype.