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Un changement d'avis
Diana Bianchi a défendu les tests qui détectent le syndrome de Down au début de la grossesse. Peut-elle maintenant trouver un moyen de le traiter? 16 décembre 2015
Jérôme Lejeune est le Français qui a découvert il y a un demi-siècle l'erreur chromosomique responsable du syndrome de Down. Lejeune, décédé en 1994, était un fervent catholique et il a été consterné lorsqu'il a réalisé que sa découverte conduirait à des tests prénataux et à des avortements. Selon lui, c'était éliminer les patients au lieu de les soigner. Un jour, il en était certain, un remède serait trouvé. Nous vaincrons cette maladie, écrit-il. Il est inconcevable que nous ne le fassions pas. Cela demandera beaucoup moins d'efforts intellectuels que d'envoyer un homme sur la Lune.
Une lettre encadrée de Lejeune est accrochée devant le bureau de Diana Bianchi, qui est sans doute la généticienne néonatale la plus connue d'Amérique. Elle est célébrée pour le rôle qu'elle a joué dans l'introduction du dépistage prénatal non invasif et la documentation de sa précision et de ses inconvénients (voir 10 Breakthrough Technologies 2013 : Prenatal DNA Sequencing ). Les tests sanguins qu'elle étudie sont une meilleure façon de détecter les troubles chromosomiques tels que le syndrome de Down, également appelé trisomie 21, l'anomalie congénitale génétique la plus courante causant une déficience intellectuelle. Depuis le début des tests en 2011, selon les calculs de l'institut de recherche de Bianchi pour la médecine maternelle et fœtale au Tufts Medical Center, plus de deux millions ont été effectués.
Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2016
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Les tests sont très précis et peuvent détecter le syndrome de Down dès le premier trimestre. Mais les options médicales face à un résultat positif restent aussi strictement limitées qu'elles l'étaient à l'époque de Lejeune : poursuivre la grossesse et avoir un enfant polyhandicapé, ou pas. 60 à 70% des femmes qui reçoivent un diagnostic prénatal de syndrome de Down aux États-Unis optent pour l'avortement, selon un article revu par des pairs dans la revue Diagnostic prénatal .
C'est pourquoi le rôle de Bianchi dans la propagation rapide des tests non invasifs a également fait d'elle la cible de critiques, en particulier les personnes atteintes du syndrome de Down et leurs parents, qui se disent heureux comme ils sont. Pour ceux qui ont posté des critiques de Bianchi sur le Web ou des attaques personnelles sur la page Facebook de son hôpital, l'objectif d'amélioration des tests ne peut être que moins de personnes atteintes du syndrome de Down.
Tout type de médecine fœtale est encore très inhabituel. Un seul médicament, la vitamine acide folique, est pris régulièrement pour orienter le développement prénatal.
Pour ceux qui écouteront, cependant, Bianchi a avancé un scénario entièrement différent. Elle dit que les tests précoces conduiront aux premiers traitements du syndrome de Down. Avec la capacité de détecter systématiquement le syndrome dès 10 semaines de grossesse, dit-elle, les tests créent la possibilité de développer des médicaments qui traitent les déficits cognitifs dans l'utérus. Beaucoup de gens pensent que leurs enfants trisomiques sont parfaits tels qu'ils sont, dit Bianchi. Mais il y a aussi beaucoup de gens qui, s'ils avaient le choix, voudraient essayer de soigner leurs enfants. Les critiques des tests ne connaissent pas le tableau complet, dit-elle. Ils ne réalisent pas qu'il y a une autre moitié à l'équation.
Le jour où j'ai rendu visite à Bianchi dans son laboratoire du quartier chinois de Boston, elle portait un col roulé bleu sarcelle doux et un blazer taupe. Elle m'a guidé vers son laboratoire, où nous avons enfilé des couvre-cheveux élastiques vaporeux, des robes à manches longues, des chaussons et des gants avant de voir des souris brunes, certaines atteintes d'une maladie imitant le syndrome de Down. Certaines de leurs mères avaient été traitées avec un médicament ou un supplément courant (Bianchi a déclaré qu'il était possible qu'elles puissent finalement tester des combinaisons de médicaments, mais pour l'instant, elles les testent un par un). Il s'agit d'une tentative d'améliorer la croissance des neurones des jeunes souris au cours d'une étape critique du développement du cerveau.
La recherche de drogue de Bianchi reste un effort relativement modeste, axé sur des médicaments sûrs et déjà approuvés qui pourraient être utilisés in utero. D'autres commencent également à envisager des traitements. Un hôpital du Texas prépare un essai de Prozac chez les femmes enceintes dont les fœtus sont atteints du syndrome de Down, et un scientifique de Cornell étudie la supplémentation en choline, un nutriment essentiel. L'été dernier à Paris, Bianchi a dirigé ce qu'elle appelle une session vraiment historique lors de la réunion de la Trisomy 21 Research Society, consacrée aux traitements prénatals. Le simple fait de susciter l'intérêt pour le traitement semble être une assez grande réussite, dit-elle.
Bianchi, aujourd'hui âgée de 60 ans, était étudiante en 1973 lorsqu'elle a écrit à Lejeune pour demander un stage. Elle dit qu'elle a oublié la correspondance jusqu'en 2012, lorsqu'elle a déterré une réponse manuscrite de sa part qu'elle avait cachée dans une boîte il y a quatre décennies - celle qui est maintenant affichée à l'extérieur de son bureau. Dans ce document, Lejeune a complimenté son français et a offert ses sympathies cordiales qu'il n'y avait pas de place dans son laboratoire. Elle dit avoir redécouvert la lettre alors qu'elle commençait à travailler sur un traitement qui lui semblait symbolique : j'ai pensé : 'C'est un signe'. Cela montre que j'y réfléchis depuis un moment. C'était un signe que cela devait arriver.
L'un des convertis à la campagne de Bianchi est Mark Bradford, père d'un fils atteint du syndrome de Down et président de la Jerome Lejeune Foundation USA, la branche américaine d'un groupe basé à Paris. Il dit que le point de vue de la fondation demeure que le test prénatal non invasif est une menace incroyable pour la communauté trisomique, mais il en est venu à croire que Bianchi développera un antidote à cette menace et l'aidera à financer sa recherche d'un médicament. Bianchi dit que Bradford a été le premier membre de la communauté trisomique polarisée à écouter ses idées. Je pense qu'un jour, elle prouvera qu'elle a été une héroïne dans la mesure où son avancement des [tests non invasifs] sera la porte d'entrée vers une thérapie précoce et sauvera d'innombrables vies, dit Bradford. Elle est très injustement et durement critiquée pour son travail par des personnes qui ne peuvent pas voir le diagnostic prénatal [passé] à son avantage futur.
Le plus tôt possible
Le noyau d'une cellule humaine normale contient 46 chromosomes. Mais chez les personnes atteintes du syndrome de Down, il y en a 47 : une erreur qui se produit dans les spermatozoïdes ou les ovules avant la fécondation entraîne une copie supplémentaire du 21e chromosome. Le chromosome supplémentaire, qui abrite plus de 200 gènes codant pour des protéines, est transmis à chaque cellule du corps d'une personne. Cela entraîne des retards intellectuels, des problèmes cardiaques et d'autres conditions qui raccourcissent la durée de vie, ainsi que des caractéristiques physiques telles que des yeux inclinés vers le haut. La nature omniprésente du trouble est ce qui a toujours rendu difficile d'imaginer comment il pourrait être traité.
Et pendant très longtemps, les scientifiques ont cessé de se poser la question. Ils ont travaillé sur de meilleurs tests pour détecter le trouble avant la naissance, mais comme le reconnaît Bianchi, ils n'ont prêté pratiquement aucune attention à ce qui se passait réellement dans les grossesses trisomiques. Bianchi pense maintenant qu'il existe une fenêtre d'opportunité lorsque le développement cérébral d'un fœtus atteint du syndrome de Down commence à s'écarter de la voie normale. À environ 15 semaines de grossesse, dit-elle, le cerveau commence à se développer plus lentement que d'habitude. Dans les cas les plus graves, le cerveau complètement développé peut atteindre 75 % de la taille d'un nouveau-né typique. Ce ralentissement pourrait peut-être être minimisé si la mère recevait le médicament approprié dès que le diagnostic était posé. Vous voulez résoudre le problème dès qu'il peut être détecté, explique Tarik Haydar, qui dirige le Laboratoire du développement neuronal et des troubles intellectuels à l'Université de Boston et collabore avec Bianchi.
En 2013, des chercheurs ont fait la une des journaux en réussissant à faire taire la copie supplémentaire du chromosome 21 dans les cellules humaines d'un patient atteint du syndrome de Down.
La neurogenèse - la création de neurones - se produit en grande partie dans l'utérus. Entre la naissance et la puberté, les neurones mûrissent et passent par un processus de myélinisation, ou isolation, et de formation de synapses, ou connexions. La neurogenèse se poursuit également, mais à un rythme d'escargot par rapport à la production rapide dans l'utérus, où - en moyenne - 300 millions de neurones sont créés par jour en début de grossesse. Il y a encore quelque chose que vous pouvez faire après la naissance, mais si vous espérez vraiment sauver la neurogenèse, vous devez le faire avant la naissance, explique Renata Bartesaghi, professeur au Département des sciences biomédicales et neuromotrices de l'Université de Bologne.
Bianchi a appelé cette possibilité la médecine fœtale personnalisée. Cependant, tout type de médecine fœtale est encore très inhabituel. Il existe quelques chirurgies fœtales complexes pour réparer les malformations congénitales, mais un seul médicament, la vitamine acide folique, est pris régulièrement pour orienter le développement prénatal. Si les femmes ont le supplément dans leur corps depuis la conception jusqu'aux premières semaines de grossesse, leurs bébés sont protégés contre les anomalies du tube neural, y compris le spina bifida, une malformation de la moelle épinière. L'acide folique souligne l'importance du moment. S'il est pris au bon moment, il évite une grave erreur de développement. Mais aucune quantité d'acide folique n'aidera une fois le développement terminé.
Bianchi a commencé à tester des médicaments pour le syndrome de Down sur des souris en 2011, théorisant qu'il pourrait être possible de modifier le cerveau des bébés avec quelque chose d'aussi simple que l'acide folique. Sa pensée a changé lorsqu'elle a appris les efforts pour traiter le syndrome du X fragile, une autre cause de déficience intellectuelle, et que de nouveaux outils pour étudier le développement sont devenus disponibles, y compris les tests non invasifs, qui ont été lancés cette année-là. J'ai réalisé que la recherche en neurocognition évoluait rapidement, dit-elle.
En haut : un assistant de recherche de Tufts effectue un test génétique sur des souris atteintes d'une maladie similaire au syndrome de Down.
En bas : l'équipement aide à rechercher des médicaments susceptibles de traiter la maladie dans l'utérus.
Les différences physiques du syndrome de Down peuvent être observées lors d'une échographie : plus d'accumulation de liquide à l'arrière du cou ou un os nasal absent. Mais l'une des premières étapes de Bianchi a été d'essayer de trouver une signature moléculaire du trouble en collectant du liquide amniotique de femmes enceintes, afin de mesurer le transcriptome des cellules fœtales - une lecture dont les gènes sont activés ou désactivés. Elle a trouvé environ 300 gènes qui se comportaient différemment dans le syndrome de Down, et la plupart d'entre eux n'étaient pas sur le chromosome 21. Cela a souligné la complexité de la maladie, mais cela a également fourni ce que Bianchi dit être sa principale découverte. Les modèles génétiques chez les fœtus atteints du syndrome de Down suggéraient des niveaux élevés de stress oxydatif, une indication que les cellules étaient endommagées. Nous avons tous un stress oxydatif, dit Bianchi, mais nos systèmes s'en occupent. Y a-t-il plus dans un fœtus trisomique, ou ne peuvent-ils tout simplement pas le gérer? L'hypothèse de Bianchi est que l'environnement biochimique anormal détruit les cellules souches qui, autrement, fabriqueraient de nouveaux neurones.
Bianchi a recherché des médicaments capables de réduire le stress oxydatif et éventuellement de sauver la neurogenèse, au moins en partie. C'est le genre de prospection à un stade précoce qu'une société pharmaceutique pourrait faire, si elle poursuivait une thérapie prénatale pour le syndrome de Down. Sa recherche a été très prudente, limitée aux médicaments qui sont déjà vendus à d'autres fins et qui ont de bons dossiers de sécurité. Son équipe a localisé des médicaments candidats à l'aide d'une base de données conservée dans un autre centre de recherche de la région de Boston, le Broad Institute, qui détient des enregistrements sur la façon dont 1 300 composés différents affectent le transcriptome des cellules humaines cultivées en laboratoire. Cette base de données a publié des listes de composés dont les effets sur l'activité des gènes sont essentiellement l'inverse de ce qui est observé dans le syndrome de Down et pourraient le contrecarrer.
De ces 1 300 médicaments et produits chimiques, le groupe de Bianchi a réduit la liste à 10. Dans son laboratoire, les composés sont mélangés à de la nourriture et donnés à des souris, y compris des femelles enceintes portant des chiots, dont environ la moitié ont une maladie qui imite le syndrome de Down.
Pour les personnes indécises quant à l'éducation d'un enfant atteint du syndrome de Down, la promesse d'un médicament qui améliore la réflexion pourrait faire pencher la balance en faveur de la poursuite de la grossesse.
Bianchi et le chercheur postdoctoral Faycal Guedj m'ont montré comment ils testent des souris âgées de sept jours, certaines en bonne santé et d'autres atteintes de la version rongeur du syndrome de Down (les chercheurs se cachent lesquelles). D'une main gantée, Guedj attrape une souris brunâtre qui semble inhabituellement petite, à peine 53 millimètres.
Dans un test, la souris prend 17 secondes pour basculer du dos au ventre, luttant pour sortir son pied droit de sous son corps. Dans un autre test, il ne rassemble que suffisamment de force pour être suspendu à un fil métallique pendant trois secondes. Bianchi suppose qu'il s'agit d'une souris trisomique. Une deuxième souris parvient à tenir pendant près de huit secondes et se retourne habilement en quatre. Voyez comme c'était rapide, s'émerveille-t-elle.
Guedj, originaire d'Algérie, avait six ans lorsque sa sœur, Imene, est née avec le syndrome de Down. Elle ne sait pas lire et son discours se limite à quelques mots qu'elle utilise en toute confiance (je veux du chocolat est une phrase familière). Guedj se demande en quoi la vie d'Imene aurait été différente si elle avait eu la possibilité de se faire soigner in utero. Vous voyez vos neveux et nièces grandir et elle coincée à un certain niveau, dit-il. Nous avons raté l'occasion de la soigner tôt.
Mesures radicales
Sur les 10 composés identifiés par Guedj et Bianchi, deux semblent particulièrement prometteurs. L'une est l'apigénine, qui se trouve dans les plantes, mais Bianchi n'identifiera pas encore publiquement l'autre. Chacun a montré des effets thérapeutiques, mais pas révolutionnaires. Peu importe le succès des médicaments, Bianchi ne s'attend pas à ce qu'ils modifient l'apparence physique des personnes atteintes du syndrome de Down. il est peu probable qu'ils réduisent l'incidence des malformations cardiaques, qui surviennent chez environ la moitié des bébés atteints de la maladie. D'après ce que j'ai vu jusqu'à présent, il n'y a pas de formule magique où vous prenez le médicament et tout le monde est guéri, dit-elle.
Le chercheur Faycal Guedj est postdoc dans le laboratoire de Bianchi.
Certains chercheurs envisagent cependant des mesures plus radicales. Jeanne Lawrence, professeure au Département de biologie cellulaire et du développement de l'Université du Massachusetts, a fait la une des journaux en 2013 lorsqu'elle a réussi à faire taire la copie supplémentaire du chromosome 21 dans les cellules humaines d'un patient atteint du syndrome de Down. Elle l'a fait en utilisant l'édition de gènes pour épisser un gène pour un revêtement d'ARN qui a peint le chromosome supplémentaire avec un bloc moléculaire afin qu'aucun de ses 250 gènes ne produise de protéines.
Pour Lawrence, il s'agit d'un premier pas vers une thérapie chromosomique qui utiliserait le génie génétique dans l'utérus. De multiples voies sont perturbées et un seul médicament ne suffit pas à les réparer, dit-elle. Si vous pouvez faire taire les 250 gènes, vous n'avez pas besoin de médicament.
L'ingénierie génétique fœtale reste probablement loin. Mais les premiers tests prénatals de médicaments chez l'homme devraient commencer bientôt. Un groupe de médecins de l'Université du Texas Southwestern à Dallas est sur le point de lancer une petite étude pour donner de la fluoxétine, la forme générique du Prozac, aux femmes qui ont choisi de poursuivre leurs grossesses trisomiques, puis aux enfants pour la première fois. deux ans de leur vie. L'idée vient des travaux de Bartesaghi, le chercheur de Bologne, qui a rapporté des résultats remarquables en administrant de la fluoxétine à une souche différente de souris atteintes d'une maladie qui imite le syndrome de Down. L'antidépresseur stimule la disponibilité de la sérotonine, un neurotransmetteur important dans le développement des neurones. En 2014 dans la revue Cerveau , Bartesaghi a rapporté que les souris affectées avaient un nombre normal de neurones après la naissance et 45 jours plus tard. Les souris ont subi un test de mémoire. Ils ont agi de la même manière que les souris normales, dit-elle. Ils étaient parfaits.
Bianchi dit que les données sur les souris italiennes sont impressionnantes, mais elle s'inquiète de l'administration de fortes doses de Prozac - l'essai nécessite jusqu'à 80 milligrammes par jour - à des femmes qui ne souffrent d'aucun trouble psychiatrique. Les préoccupations de sécurité seront toujours un obstacle au traitement du fœtus. Nous nous sentirions horribles si nous proposions ce qui est en théorie le traitement parfait et que, lors d'un essai clinique, cela causait du tort à la mère et au bébé, dit-elle.
Les études sur les souris ne peuvent pas non plus prédire de manière fiable ce qui arrivera au cerveau d'une personne. Melissa Parisi, chef de la branche des déficiences intellectuelles et développementales à l'Institut national de la santé infantile et du développement humain, trouve le travail de Bartesaghi et Bianchi très prometteur, mais pense qu'un traitement pourrait être loin. Nous avons guéri mille fois la SLA chez la souris, mais nous n'avons toujours pas de traitement chez l'homme, dit Parisi. Les humains sont beaucoup plus compliqués.
Aide mon enfant
Quand j'ai demandé à Bianchi si son véritable objectif était de réduire le taux d'avortement des fœtus trisomiques, elle a détourné la question. Notre objectif est, espérons-le, d'améliorer la neurocognition et, ce faisant, de fournir aux futurs couples un message d'espoir, dit-elle. Ce que les gens décident de faire avec ces informations est leur affaire.
Mais si Bianchi ou d'autres réussissent avec une thérapie médicamenteuse, l'option présenterait des choix nouveaux et compliqués pour les futurs parents et pour leurs médecins. Ceux qui aujourd'hui seraient enclins à avorter pourraient reconsidérer leur décision. D'autres parents pourraient se demander ce que signifie essayer de modifier la cognition.
Lorsque vous découvrez pour la première fois que vous avez un bébé atteint du syndrome de Down, votre réaction instinctive est 'C'est un problème, comment pouvons-nous le résoudre ?', déclare Amy Julia Becker, qui a une fille, Penny, atteinte de la maladie. Becker, qui vit dans le Connecticut et écrit fréquemment sur le syndrome de Down, dit que son attitude a changé : Penny a presque 10 ans. Je ne vois plus cela comme un problème à régler. Elle trouverait plus facile de soutenir un traitement pour les problèmes cardiaques qui touchent de nombreuses personnes atteintes du syndrome de Down, mais le volet cognitif ? Je suis plutôt neutre là-dessus, dit-elle. Il y a un sentiment que la cognition est plus étroitement liée que les malformations cardiaques avec qui vous êtes.
Une souris enceinte au Mother Infant Research Institute du Tufts Medical Center.
Mais de nombreux parents seraient prêts à sauter sur un médicament prometteur. J'avais beaucoup peur de ne pas faire tout ce que je pouvais faire, dit Liz O'Hara, une enseignante du primaire du Connecticut, à propos de sa grossesse avec son fils Michael, né en juillet et diagnostiqué prénatal avec le syndrome de Down. . Elle a pris des mégavitamines et des suppléments de choline, a essayé l'acupuncture et a réduit sa consommation de gluten et de produits laitiers. Elle a renoncé à prendre du Prozac par peur des effets secondaires, mais elle aurait apprécié un traitement bien étudié et déclaré sûr. Une partie de moi ferait n'importe quoi pour… Je ne veux pas dire réparer mon enfant, mais aider mon enfant, dit-elle.
Jusqu'à présent, les thérapies fœtales ont été réservées aux cas critiques - une chirurgie cardiaque pour sauver la vie d'un bébé, par exemple. Haydar dit que lui et Bianchi ont discuté des obstacles sociaux importants liés à la tentative d'intervention pour une raison autre que d'empêcher l'enfant de mourir. Il y a évidemment un défi à parler de thérapie fœtale, dit-il. Vous ne voulez pas jouer avec un fœtus en développement, affectant potentiellement cet individu et sa famille pour le reste de sa vie, à moins que vous ne deviez le faire pour sauver la vie du bébé.
Haydar dit que lui et Bianchi imaginent comment ils conseilleraient les parents. Par exemple : Une femme est informée dans le cabinet d'un médecin que son fœtus est atteint du syndrome de Down, avec la probabilité qui l'accompagne de déficiences intellectuelles et de malformations cardiaques. Ensuite, le médecin disait : Il y a une nouvelle percée, une pilule qui réduira la probabilité de déficience intellectuelle de 50 % ou 80 %, dit Haydar. C'est le meilleur scénario. Mais chaque fois que vous entamez une conversation sur quoi que ce soit prénatal, ces conversations sont délicates, car il existe une vaste gamme de sentiments que les gens ont. Diana et moi en parlons beaucoup.
Bianchi dit qu'elle reçoit régulièrement des e-mails demandant des informations sur le traitement prénatal. Pour les personnes indécises quant à l'éducation d'un enfant atteint du syndrome de Down, la promesse d'un médicament qui améliore la réflexion pourrait faire pencher la balance en faveur de la poursuite de la grossesse. J'espère que cela changera la conversation, dit-elle. Cela donne le message que nous n'abandonnons pas votre enfant, que votre enfant a des options pour aller mieux.
Bonnie Rochman est une écrivaine spécialisée dans la santé et la science à Seattle qui travaille sur un livre sur la façon dont la génétique remodèle l'expérience de l'enfance.