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Trouver des effets de drogue « cachés »
Des chercheurs ont développé un outil de dépistage pour découvrir les effets inattendus que les médicaments peuvent avoir sur les cellules vivantes. Cela pourrait fournir un meilleur moyen d'identifier à la fois les effets secondaires potentiels et les applications de nouveaux médicaments - et éliminer le hasard du processus de découverte de médicaments.
Publié dans le numéro actuel de la revue Nature Chimie Biologie , le nouvel outil combine des techniques modernes de criblage chimique avec une analyse informatique. En l'utilisant, les sociétés pharmaceutiques pourraient obtenir un aperçu rapide des utilisations potentielles et des effets secondaires possibles de certains médicaments, explique Stephen Michnick, qui dirige un laboratoire à le Département de biochimie de l'Université de Montréal. L'un des principaux chercheurs du projet, Michnick a développé la technique avec John Westwick, président et directeur scientifique à Odyssey Thera à San Ramon CA, qui se spécialise dans l'utilisation de techniques de dépistage de masse dans la découverte de médicaments.
La plupart des médicaments agissent en interagissant avec des protéines cibles pour influencer leur effet sur les voies biochimiques au sein des cellules. Mais parce que ces voies et leurs interactions sont complexes, un médicament peut souvent avoir effets secondaires – bénéfiques ou toxiques. Pour découvrir ces effets, les médicaments de nos jours sont généralement criblés d'une protéine cible à la fois, explique Graeme Milligan, pharmacologue moléculaire à l'Institut des sciences biomédicales et de la vie de l'Université de Glasgow. Bien qu'elle fonctionne, cette approche peut être coûteuse pour l'industrie pharmaceutique. Les effets potentiellement toxiques et hors cible ne sont généralement découverts qu'à un stade ultérieur, dit-il, après que beaucoup de temps, d'argent et d'efforts aient été dépensés.
Au lieu de cela, en dressant le profil et en comparant plus de 100 médicaments connus, ces dernières recherches ont montré que de nombreux médicaments pouvaient être regroupés en fonction de la manière dont ils influençaient les cellules, plutôt que de leur structure ou des protéines qu'ils ciblaient. En utilisant cette méthodologie, les chercheurs ont profilé l'antidépresseur sertraline, par exemple, montrant que son profil pour certaines voies biochimiques était similaire à celui de nombreux médicaments anticancéreux, explique Michnick.
La recherche a analysé la façon dont les paires individuelles de protéines interagissent dans des cellules cultivées saines, en introduisant des protéines d'ingénierie qui se lieraient à chaque paire et brilleraient chaque fois qu'elles interagissent. Les scientifiques ont ensuite pu utiliser des techniques de criblage automatisées pour mesurer ces interactions et où elles se sont produites dans la cellule.
En comparant les réponses normales de ces paires de protéines avec celles exposées à un médicament particulier, ils ont construit une image de la façon dont ce médicament a influencé les étapes de chaque voie biochimique. Les chercheurs ont ensuite utilisé un modèle informatique simple pour classer les médicaments en fonction de leur influence sur ces voies. Cela leur a permis de comparer et finalement de prédire l'effet global que chacun de ces médicaments existants aurait sur les cellules. Par exemple, quatre médicaments existants actuellement non utilisés pour traiter le cancer ont été regroupés avec des médicaments inhibiteurs du cancer, suggérant qu'ils avaient des effets similaires sur l'inhibition de la croissance du cancer, ce qui a été vérifié plus tard.
Bien que les voies utilisées dans cette expérience se soient concentrées sur les thérapies anticancéreuses, il est possible de dépister d'autres effets, explique Michnick. En réalisant des profils de toxines et de médicaments ayant échoué connus, il devrait être possible de trouver d'autres effets connus et inconnus.
L'ensemble de ce processus ressemble beaucoup à la création d'empreintes digitales fonctionnelles de médicaments, explique Jim Wells, biochimiste au Département de chimie pharmaceutique de l'Université de Californie à San Francisco et président de Sunesis Pharmaceuticals. De plus, ces techniques d'analyse informatique deviennent de plus en plus populaires, déclare Stephen Muggleton, directeur du Computational Bioinformatics Laboratory à l'Imperial College de Londres. Bien que les algorithmes informatiques soient utilisés dans la découverte de médicaments depuis des décennies, dit-il, il s'agit principalement de techniques statistiques. Et plus récemment, il y a eu une évolution vers des moyens plus sophistiqués de cibler des interactions protéiques spécifiques.
Michnick convient que sa technique fait appel à différents outils existants. Ce qui est unique à propos de cette approche, c'est que nous la faisons sur des cellules vivantes, dit-il. Cela présente un avantage par rapport aux tests sur des protéines isolées : il est possible d'identifier non seulement le taux d'une réponse, mais aussi l'endroit où elle pourrait se produire dans une cellule. Savoir si les interactions se produisent à proximité du noyau ou de la membrane cellulaire peut aider à clarifier les mécanismes impliqués, dit-il, et finalement aider à améliorer le processus de découverte de médicaments.