Traitement potentiel du syndrome de Down

Il a été démontré que les médicaments qui stimulent le messager chimique noradrénaline dans le cerveau atténuent les problèmes cognitifs chez les souris conçues pour refléter le syndrome de Down. Les résultats, publiés aujourd'hui dans la revue Science Médecine translationnelle , suggèrent une nouvelle approche pour traiter le trouble. Plusieurs médicaments existants peuvent stimuler le produit chimique ou imiter ses effets, bien qu'aucun n'ait encore été testé chez les patients atteints du syndrome de Down.

Messager chimique : Les personnes atteintes du syndrome de Down ont une duplication du chromosome 21. Les médicaments qui stimulent le messager chimique noradrénaline pourraient atténuer certains des problèmes cognitifs qui découlent de cette anomalie.

La recherche reflète également une compréhension croissante des systèmes cérébraux qui sous-tendent les problèmes cognitifs chez les personnes atteintes du syndrome de Down, et de meilleures méthodes de développement de traitements potentiels.

Le syndrome de Down, qui affecte 5 000 nourrissons aux États-Unis chaque année, résulte d'une duplication d'un segment du chromosome 21. Les personnes atteintes ont des capacités cognitives inférieures à la normale et presque toutes développent des signes de la maladie d'Alzheimer à l'âge moyen. Bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement pour les déficits cognitifs du syndrome de Down, des recherches récentes sur des modèles animaux de la maladie ont mis au jour une poignée de candidats.

C'est l'une des nombreuses approches potentielles identifiées au cours des deux dernières années qui suggèrent que de petites molécules, ou même des médicaments approuvés, peuvent être utilisés pour avoir un impact positif sur la fonction cognitive dans le syndrome de Down, dit Roger Reeves , un scientifique de la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins à Baltimore, qui n'était pas impliqué dans la nouvelle étude.

Au cœur de cette recherche se trouve une souche de souris avec une duplication d'un segment du chromosome 16 qui imite la génétique du trouble humain - la région contient plus de 100 gènes analogues à ceux affectés par la duplication du chromosome humain 21, et le les animaux présentent certaines des mêmes anomalies cérébrales. Par exemple, les souris ont des déficits majeurs dans l'hippocampe, une zone cérébrale vitale pour l'apprentissage et la mémoire. Ces facettes sont également altérées chez les humains atteints du syndrome de Down.

Les nouvelles découvertes aident à identifier les déficiences neurologiques causées par le syndrome de Down et montrent que les traitements médicamenteux peuvent aider à atténuer les effets de ces déficiences. Selon la recherche, les animaux présentent des signes de dégénérescence grave dans une partie du cerveau appelée locus coeruleus, qui fournit le messager chimique noradrénaline à l'hippocampe. On pense que la norépinéphrine aide l'hippocampe à intégrer différentes informations, telles que la navigation et les entrées sensorielles, dit Ahmad Salehi , scientifique à Stanford et auteur principal de l'article.

Les souris modifiées ont des problèmes avec les tâches de mémoire qui nécessitent ce type d'intégration. Par exemple, les chercheurs ont appris à des souris normales et modifiées à craindre un ton particulier en l'associant à un choc électrique. Les deux souris se sont figées lorsqu'elles ont entendu la tonalité, mais les souris normales se sont également figées lorsqu'elles ont été placées dans la boîte qu'elles ont appris à associer à la tonalité et au choc, un phénomène appelé apprentissage contextuel. Les souris mutantes ont échoué à ce test et les enfants trisomiques ont un déficit similaire, explique Salehi. Si vous demandez à un enfant [trisomique de Down] d'entrer dans une pièce par une porte et de trouver un jouet, basé sur une couleur, il peut le trouver, dit-il. Mais si vous changez la porte dans laquelle ils entrent et que vous ne leur donnez pas de signal, il leur faut beaucoup plus de temps pour trouver le jouet.

Salehi et ses collaborateurs ont découvert que ces problèmes pouvaient être inversés chez les souris en leur administrant un médicament, la l-thréo-dihydroxyphénylsérine (l-DOPS), qui est convertie en norépinéphrine dans le cerveau. En quelques heures, il n'y avait aucune différence [de performance] entre les souris normales et [génétiquement modifiées] après le traitement, dit Salehi. Les effets se sont estompés à mesure que les niveaux de noradrénaline diminuaient.

Un deuxième médicament, le xamotérol, qui active un sous-ensemble spécifique de récepteurs de la noradrénaline, a eu le même effet. Cependant, le xamotérol a des effets secondaires indésirables - c'est un stimulant cardiaque actuellement utilisé pour traiter l'insuffisance cardiaque, ce qui en fait un candidat improbable pour un médicament contre le syndrome de Down.

Le L-DOPS a été développé à l'origine au Japon comme thérapie potentielle pour la maladie de Parkinson. Il est déjà vendu en Asie pour le traitement de l'hypotension orthostatique et est actuellement testé dans des essais cliniques aux États-Unis pour l'hypotension orthostatique, la fibromyalgie et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH). Des médicaments qui stimulent l'activité de la noradrénaline en bloquant sa recapture sont également disponibles, notamment l'atomoxétine (Strattera), qui est approuvée pour le traitement du TDAH. Salehi prévoit maintenant de tester ce médicament chez la souris.

Les médicaments à base de noradrénaline ne sont pas les premiers à se montrer prometteurs pour traiter les problèmes cognitifs du syndrome de Down. Par exemple, la mémantine, un médicament actuellement utilisé pour traiter la maladie d'Alzheimer, améliore également la fonction cognitive dans les modèles animaux du syndrome de Down. Un essai clinique du médicament chez les personnes atteintes de la maladie est actuellement en cours. De petites études sur un deuxième médicament contre la maladie d'Alzheimer, le donépézil (Aricept), ont montré des résultats mitigés chez les personnes atteintes du syndrome de Down.

Le syndrome de Down est une maladie génétique très complexe, déclare Frances Wiseman, scientifique à l'University College London qui a écrit un commentaire accompagnant l'article. Par conséquent, il est probable qu'une combinaison de thérapies sera nécessaire pour traiter différents aspects de l'apprentissage et de la mémoire.

Les experts disent que la conduite d'essais cliniques à grande échelle de ces médicaments sera un défi - les scientifiques doivent développer des moyens fiables pour mesurer l'amélioration des types d'apprentissage et de mémoire qui sont les plus touchés par la maladie, puis recruter suffisamment de personnes dans la population relativement petite du syndrome de Down. fournir la puissance statistique nécessaire pour détecter une amélioration. Salehi met en garde les parents contre l'essai de ces médicaments avant qu'ils n'aient été testés dans de grands essais cliniques contrôlés par placebo. Juste parce qu'un médicament fonctionne chez la souris ne garantit pas les mêmes effets chez l'homme, dit-il.

Les chercheurs attribuent les progrès récents à une compréhension croissante des mécanismes sous-jacents de la maladie. La capacité d'étudier la neurophysiologie dans le cerveau animal au moins devient beaucoup plus sophistiquée, dit Charles Epstein , médecin et scientifique à l'Université de Californie à San Francisco. Epstein dit qu'il y a eu de grandes améliorations dans la capacité des chercheurs à examiner des systèmes spécifiques et comment ils fonctionnent et ce qui pourrait être bénéfique dans ces systèmes.

Les nouvelles découvertes peuvent également être pertinentes pour la maladie d’Alzheimer. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentent également des dommages dans le locus coeruleus, et pratiquement toutes les personnes atteintes du syndrome de Down développent les plaques et les enchevêtrements dans le cerveau qui caractérisent la maladie d'Alzheimer. À ce jour, peu de personnes ont étudié les effets de médicaments tels que le l-DOPS sur les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, dit Paul Aisen , médecin et scientifique à l'Université de Californie à San Diego, directeur de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer et l'un des auteurs de la présente étude. Cette étude suggère que nous devons approfondir cette stratégie.

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