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Thérapie génique pour traiter la dépression
Pendant des décennies, les médicaments contre la dépression ont agi à peu près de la même manière, en manipulant les niveaux de sérotonine et d'autres messagers chimiques dans le cerveau. Les nouveaux médicaments n'ont offert que des changements modestes par rapport aux anciens.
Désormais, une équipe de chercheurs, dirigée par Michael Kaplitt , professeur agrégé au Weill Cornell Medical College, a proposé une manière différente d'attaquer la dépression : en utilisant la thérapie génique pour augmenter les niveaux d'une protéine appelée p11 dans une zone du cerveau appelée noyau accumbens.
Nous pensons que la déficience de ce gène dans cette zone du cerveau peut être l'une des causes profondes sous-jacentes de la dépression, et que remédier à cela pourrait aider à améliorer les symptômes, dit Kaplitt.
Le gène responsable des niveaux normaux de p11 a déjà été lié à la dépression clinique. La nouvelle étude de Kaplitt, publiée dans le numéro actuel de la revue Science Médecine translationnelle , montrent que la modification des niveaux de cette protéine dans le noyau accumbens via la thérapie génique peut améliorer les symptômes de la dépression chez la souris. Une deuxième expérience décrite dans le même article montre que les personnes diagnostiquées avec une dépression ont des niveaux inférieurs de protéine dans cette partie du cerveau.
Environ 2 à 3 pour cent des hommes et 6 à 7 pour cent des femmes souffrent de dépression sévère. Pour environ 40 pour cent de ces personnes, les médicaments actuels ne résolvent pas complètement leurs symptômes, selon Schahram Akbarian , psychiatre et neuroscientifique moléculaire à la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts. Akbarian n'a pas été impliqué dans la nouvelle recherche. La plupart des médicaments contre la dépression sont basés sur des idées qui datent maintenant de 50 à 60 ans, dit-il, et le domaine a désespérément besoin de nouvelles cibles pour le développement de médicaments.
Des dizaines de gènes ont été liés à la dépression dans des modèles animaux, et la dépression majeure chez les humains est familiale, suggérant une composante génétique, ainsi qu'une composante environnementale. Des études antérieures ont identifié un dysfonctionnement des gènes impliqués dans la signalisation de la sérotonine, tels que p11, parmi les coupables de la dépression.
Kaplitt et son équipe ont concentré leurs recherches sur le noyau accumbens, qui est impliqué dans la sensation de satisfaction, de récompense et de plaisir. Il y a de plus en plus de preuves, dit-il, que ce domaine est dysfonctionnel chez les patients souffrant de dépression.
Les chercheurs ont découvert que lorsqu'ils bloquaient la fonction p11 dans leur noyau accumbens chez des souris normales, les souris montraient des signes de dépression. Ils buvaient moins d'eau sucrée que leurs homologues en bonne santé et se débattaient moins lorsqu'ils étaient tenus par la queue, deux tests standards de dépression chez la souris. Cela s'ajoute aux preuves précédentes suggérant que p11 dans cette zone du cerveau joue un rôle crucial dans la dépression. (Les souris déprimées semblent prendre moins de plaisir à ce bonbon de souris et abandonner rapidement le combat lorsqu'elles sont tenues par la queue, selon le protocole de recherche standard.)
Les chercheurs ont ensuite pris des souris élevées pour ne pas produire de p11 et ont utilisé la thérapie génique pour restaurer la fonction de p11 uniquement dans le noyau accumbens. Comme les chercheurs l'avaient prédit, ces souris ne présentaient plus de comportements dépressifs.
Pour évaluer le rôle de p11 dans la dépression humaine, les collaborateurs de Kaplitt au Southwestern Medical Center de l'Université du Texas ont examiné le tissu cérébral de cadavres humains, dont la moitié avait reçu un diagnostic de dépression lorsqu'ils étaient vivants et l'autre moitié non. Ceux qui avaient été déprimés ont montré des niveaux significativement plus bas de p11 dans leur noyau accumbens que les témoins sains. Cela suggère que la dépression humaine est caractérisée au moins en partie par une déficience de p11 dans cette partie du cerveau, explique Kaplitt, qui est également neurochirurgien au New York-Presbyterian Hospital et au Weill Cornell Medical Center.
Les chercheurs mènent actuellement des études sur les primates, en injectant p11 dans le noyau accumbens d'animaux de test, afin de mieux comprendre la sécurité et la viabilité d'un traitement p11 contre la dépression chez les humains, dit-il.
Bien que la recherche soit encore préliminaire, Kaplitt dit qu'il pense que la meilleure façon de modifier les niveaux de p11 dans le cerveau humain sera via la thérapie génique injectée directement dans le cerveau des patients déprimés. Kaplitt et son collègue et coauteur Brian Alexander détiennent un brevet lié à l'utilisation de la thérapie génique p11 pour traiter les troubles du comportement. Kaplitt a également fondé et est consultant rémunéré pour la société Neurologix basée dans le New Jersey, qui a concédé sous licence les droits de propriété intellectuelle de la technique de traitement.
Bien que la thérapie génique pour la dépression puisse sembler plus risquée et plus invasive que les médicaments, la technologie s'est avérée relativement sûre dans certains cas. Des traitements de thérapie génique similaires sont actuellement testés dans des essais cliniques de stade avancé qui impliquent l'injection de gènes dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie de Parkinson. La modification de la thérapie pour délivrer le gène p11 ne serait pas un étirement majeur, dit Kaplitt. Et les chercheurs expérimentent déjà d'autres traitements invasifs de la dépression, tels que la stimulation cérébrale profonde, dans laquelle une électrode est implantée chirurgicalement dans le noyau accumbens pour traiter la dépression sévère chez les personnes qui ne répondent pas aux médicaments.
Les chercheurs ne sont pas d'accord pour savoir si la thérapie génique, qui est encore largement expérimentale et a été liée au cancer lors de tests cliniques antérieurs, est le meilleur moyen de cibler les gènes p11. Akbarian dit qu'il préfèrerait que les entreprises recherchent dans leurs composés existants ceux qui agissent sur p11, plutôt que d'essayer des thérapies géniques qui comportent leurs propres risques. Je ne sais pas pourquoi ils se sont autant concentrés sur la thérapie génique, dit-il. Il n'y a en soi aucune raison de dire qu'il s'agit ou non d'une cible thérapeutique réalisable. Alors que les thérapies géniques sont utiles pour des maladies neurodégénératives dévastatrices et souvent mortelles comme la maladie de Parkinson, dit Akbarian, elles peuvent ne pas valoir le risque de dépression. Passer tout de suite à la thérapie génique, c'est un peu exagéré, dit-il.
Kaplitt dit que les traitements de thérapie génique pourraient atteindre les patients des années plus tôt que les nouveaux médicaments, ce qui impliquerait de trouver et de développer de petites molécules qui ciblent p11, peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique et peuvent augmenter les niveaux de p11 dans le noyau accumbens sans affecter les niveaux ailleurs dans le cerveau.