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Suppression de l'ADN liée à des problèmes cognitifs
Une petite suppression dans un morceau spécifique d'ADN peut déclencher une grande variété de problèmes cognitifs, y compris l'autisme, le retard mental et le retard de développement, selon une recherche publiée aujourd'hui dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre . Les résultats, rendus possibles par la capacité croissante des scientifiques à détecter de minuscules changements architecturaux dans l'ADN, pourraient également signaler un changement dans la façon dont les nouveaux troubles sont identifiés et diagnostiqués. La même technologie utilisée pour détecter cette suppression passe maintenant rapidement à l'utilisation clinique, aidant les médecins à diagnostiquer la cause de problèmes de développement inexpliqués.
Arbre généalogique: Les tableaux d'ascendance des enfants avec la suppression 1q21.1 montrent à quel point les effets peuvent être variables. Certains n'ont qu'un retard mental (en haut à gauche) tandis que d'autres souffrent de retard mental, de problèmes cardiaques, de cataracte et de microcéphalie, une tête plus petite que la moyenne (deuxième à partir du bas, à droite). Dans la plupart des cas, la délétion est survenue spontanément, mais certains enfants l'ont héritée de parents non affectés (en bas à gauche et à droite) ou affectés (deuxième en partant du haut, à droite).
C'est vraiment un changement de paradigme dans la génétique médicale. L'analyse du génome est plus informative sur le plan du diagnostic que les symptômes des patients, selon Jonathan Sebat , généticien au Cold Spring Harbor Laboratory, à Cold Spring Harbor, NY, qui a participé à l'étude.
Les progrès des technologies des puces à ADN génétiques ont permis aux scientifiques de cribler le génome beaucoup plus largement que jamais auparavant, ce qui a entraîné un flot d'informations liant des gènes spécifiques à la maladie. Bon nombre de ces études se sont concentrées sur les modifications d'une seule lettre dans le code ADN. Mais un certain nombre d'études utilisant une technologie de puces à ADN similaire ont montré que les réarrangements de plus gros morceaux d'ADN - l'équivalent de mélanger des mots, des phrases ou des pages entiers - sont étonnamment courants et jouent probablement un rôle important dans la santé et la maladie humaines.
Étant donné que ces changements structurels se produisent si fréquemment – les scientifiques ont découvert que tout le monde en souffre, souvent sans effet – il a été difficile de distinguer ceux qui sont nocifs pour notre santé de ceux qui sont bénins. Dans la nouvelle étude, Heather Mefford , généticienne pédiatrique et scientifique à l'Université de Washington (UW), à Seattle, en collaboration avec Evan Eichler , généticien à l'UW, a compilé des données provenant de laboratoires de génétique clinique du monde entier sur les variations dans une région spécifique du chromosome. Ils ont découvert que 25 patients sur un dépistage de plus de 5 000 personnes souffrant de retard mental, d'autisme ou d'anomalies congénitales manquaient un morceau d'ADN similaire de 1,35 mégabase. Personne au sein d'un groupe de taille similaire de personnes en bonne santé n'a présenté de variation dans cette région, ce qui signifie que la suppression est la cause probable, au moins en partie, des problèmes des patients.
De toute évidence, cette région du génome est importante pour le développement, explique Mefford. Mais l'éventail des phénotypes est très large. Nous avons constaté que la majorité avait des problèmes cognitifs allant de troubles d'apprentissage à un retard mental sévère. En outre, dit-elle, certains parents qui auraient été normaux portent également le réarrangement.
La délétion englobe au moins sept gènes, un connu pour jouer un rôle dans le développement du cœur et un second dans le développement du cristallin. (Certains patients atteints de délétion ont eu des problèmes cardiaques et oculaires.) La fonction des autres gènes est inconnue, dit Mefford, et on ne sait pas ce qui contribue au développement cognitif anormal.
Les nouvelles découvertes s'ajoutent à un nombre croissant de preuves que de petits changements structurels dans l'ADN jouent un rôle important dans la maladie. Deux études publiées dans La nature en juin a lié une délétion dans la même région à un risque accru de schizophrénie. Et une troisième étude a identifié une variation structurelle dans une autre partie du génome qui semble être responsable d'environ 1% des cas d'autisme - le plus grand coupable génétique trouvé à ce jour.
La même technologie utilisée dans ces études de recherche peut être utilisée pour dépister les enfants atteints de troubles du développement inexpliqués, et elle passe rapidement à l'utilisation clinique. Je m'attends à ce que d'ici un an environ, il devienne le principal test génétique en milieu pédiatrique pour les enfants présentant toute anomalie inattendue du développement, dit David Ledbetter , généticien clinicien à l'Université Emory, à Atlanta. Les tests sur puces ont 10 fois la sensibilité des tests conventionnels, qui sont basés sur la microscopie et ne peuvent identifier que des changements structurels beaucoup plus importants, dit-il.
Bien qu'il ne soit pas encore clair si ces informations aideront les médecins à prendre des décisions thérapeutiques, Ledbetter et d'autres affirment qu'elles jouent un rôle diagnostique important. Il est important que les parents comprennent ce qui cause le phénotype chez leur enfant, dit Charles Lee , cytogénéticienne au Brigham and Women's Hospital, à Boston. Étant donné que les variations peuvent être héritées d'un parent ou survenir de novo, ce qui signifie que l'erreur s'est produite dans les gamètes ou au début du développement, les parents sont généralement également testés. Si le parent l'a, parfois un réexamen montre qu'il est légèrement affecté, dit Lee. Les résultats peuvent également être utilisés pour le conseil prénatal. Les parents dont les enfants présentent une variation de novo ne courent pas plus de risques d'avoir un autre enfant atteint que le reste de la population.
Les scientifiques disent que la prochaine étape de la recherche consiste à identifier certains des autres facteurs qui modifient l'effet ultime de la suppression, expliquant pourquoi certaines personnes qui la portent ne sont pas affectées et d'autres gravement retardées mentalement. (Bien qu'aucune des personnes en bonne santé du groupe témoin de l'étude n'ait eu la délétion, des tests de suivi ont révélé que certains parents sans problèmes cognitifs connus l'avaient fait.) Le groupe de Sebat, par exemple, recherche des changements épigénétiques - des facteurs non génétiques qui influencent l'expression des gènes. – qui pourrait avoir un impact sur une variété de suppressions.