Si l'ADN est comme un logiciel, pouvons-nous simplement corriger le code ?

Dans une course pour guérir sa fille, un programmeur de Google entre dans le monde des médicaments hyper-personnalisés. Par

• Erika vérifie Hayden page d'archives

26 février 2020

Famille Kuzu à la maison Matthieu Monteith

Lorsque vous la rencontrerez pour la première fois, vous ne pourrez pas dire qu'Ipek Kuzu souffre d'une maladie génétique rare. La fillette de trois ans joue joyeusement toute seule pendant des heures, conduisant ses petites voitures et cuisinant dans sa fausse cuisine. Mais elle ne va pas bien. Elle est un peu vacillante sur ses pieds et ne dit pas grand-chose, et si rien n'est fait, elle pourrait mourir au milieu de la vingtaine. Ipek souffre d'ataxie-télangiectasie, ou A-T, une maladie causée par une erreur dans son ADN. Il provoque la perte de cellules cérébrales, ainsi qu'un risque élevé d'infection et de cancer.

C'est le genre de problème qui fait secouer la tête des médecins. Mais le père d'Ipek, Mehmet, et sa mère, Tugba, espèrent qu'elle échappera à ce destin. Grâce en partie à la persévérance de Mehmet, programmeur chez Google, elle est devenue en janvier l'une des premières patientes américaines à recevoir un médicament génique hyper-personnalisé, conçu pour traiter une mutation unique. Le médicament pour une personne, conçu pour elle par un médecin de Boston, Timothy Yu, s'appelle atipeksen, pour A-T et Ipek.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mars 2020

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Pour créer atipeksen, Yu s'est inspiré de récents succès biotechnologiques comme la thérapie génique. Certains nouveaux médicaments, y compris les thérapies contre le cancer, traitent la maladie en manipulant directement l'information génétique à l'intérieur des cellules d'un patient. Désormais, des médecins comme Yu découvrent qu'ils peuvent modifier ces traitements comme s'il s'agissait de programmes numériques. Changez le code, reprogrammez le médicament, et il y a une chance de traiter de nombreuses maladies génétiques, même celles aussi inhabituelles que celle d'Ipek.

La nouvelle stratégie pourrait en théorie aider des millions de personnes vivant avec des maladies rares, dont la grande majorité sont causées par des fautes de frappe génétiques et n'ont aucun traitement. Les régulateurs américains ont déclaré l'année dernière qu'ils avaient répondu à plus de 80 demandes d'autorisation de traitements génétiques pour des individus ou de très petits groupes, et qu'ils pourraient prendre des mesures pour faciliter l'essai de médicaments sur mesure. Les nouvelles technologies, y compris les traitements personnalisés d'édition de gènes utilisant CRISPR, arrivent ensuite.

Là où il avait fallu des décennies à Ionis pour perfectionner son médicament, Yu a maintenant établi un record : il n'a fallu que huit mois à Yu pour fabriquer du milasen, l'essayer sur des animaux et convaincre la Food and Drug Administration américaine de le laisser l'injecter dans la colonne vertébrale de Mila. .

Je n'aurais jamais pensé que nous serions en mesure d'envisager même d'essayer d'aider ces patients, déclare Stanley Crooke, entrepreneur en biotechnologie et fondateur de Ionis Pharmaceuticals, basé à Carlsbad, en Californie. C'est un moment étonnant.

Médicament antisens

À l'heure actuelle, cependant, les compagnies d'assurance ne paieront pas pour les médicaments géniques individualisés, et aucune entreprise ne les fabrique (bien que certaines prévoient de le faire). Seuls quelques patients en ont eu, généralement après des exploits héroïques de torsion de bras et de collecte de fonds. Et ce n'est pas une erreur si des programmeurs comme Mehmet Kuzu, qui travaille sur la confidentialité des données, sont parmi les premiers à rechercher des médicaments individualisés. En tant qu'informaticiens, ils comprennent. Tout cela est codé, déclare Ethan Perlstein, directeur scientifique de la Christopher and Dana Reeve Foundation.

Une organisation à but non lucratif, A-T Children's Project, a financé la majeure partie des coûts de conception et de fabrication du médicament d'Ipek. Pour Brad Margus, qui a créé la fondation en 1993 après que ses deux fils ont été diagnostiqués avec A-T, le changement entre alors et maintenant ne pourrait pas être plus dramatique. Nous avons collecté tellement d'argent, nous avons financé tellement de recherches, mais c'est tellement frustrant que la biologie ne cesse de devenir de plus en plus complexe, dit-il. Maintenant, nous avons soudainement cette opportunité de résoudre le problème à sa source.

Ipek n'avait que quelques mois lorsque son père a commencé à chercher un remède. Un ami généticien lui a envoyé un article décrivant un traitement possible pour sa forme exacte d'A-T, et Kuzu a pris l'avion de Sunnyvale, en Californie, à Los Angeles pour rencontrer les scientifiques à l'origine de la recherche. Mais ils ont dit que personne n'avait essayé le médicament chez les gens : Nous avons besoin de beaucoup d'années pour que cela se produise, lui ont-ils dit.

Timothy Yu, de l'hôpital pour enfants de Boston Photo de courtoisie (Yu)

Kuzu n'avait pas d'années. Après son retour de Los Angeles, Margus lui a remis une clé USB avec une vidéo d'une conférence de Yu, un médecin du Boston Children's Hospital, qui a décrit comment il prévoyait de traiter une jeune fille atteinte de la maladie de Batten (une autre maladie neurodégénérative) dans quel les articles de presse donneront plus tard une illustration époustouflante de la médecine génomique personnalisée. Kuzu a réalisé que Yu utilisait la même technologie génétique que les scientifiques de Los Angeles avaient rejetée comme une chimère.

Cette technologie est appelée antisens. À l'intérieur d'une cellule, l'ADN code des informations pour fabriquer des protéines. Entre l'ADN et la protéine, cependant, se trouvent des molécules messagères appelées ARN qui transportent les informations génétiques hors du noyau. Considérez les antisens comme des molécules d'image miroir qui collent à des messages d'ARN spécifiques, lettre pour lettre, les empêchant d'être transformés en protéines. Il est possible de faire taire un gène de cette façon, et parfois de surmonter des erreurs aussi.

Bien que les premiers médicaments antisens soient apparus il y a 20 ans, le concept n'a connu son premier succès retentissant qu'en 2016. C'est alors qu'un médicament appelé nusinersen, fabriqué par Ionis, a été approuvé pour traiter les enfants atteints d'amyotrophie spinale, une maladie génétique qui les tuerait autrement. par leur deuxième anniversaire.

Yu, un spécialiste du séquençage de gènes, n'avait jamais travaillé avec des antisens auparavant, mais une fois qu'il eut identifié l'erreur génétique causant la maladie de Batten chez sa jeune patiente, Mila Makovec, il lui devint évident qu'il ne devait pas s'arrêter là. S'il connaissait l'erreur génétique, pourquoi ne pas créer un médicament génétique ? Tout à coup, une ampoule s'est éteinte, dit Yu. Ne pourrait-on pas essayer d'inverser cela? C'était une idée si attrayante, et une idée si simple, que nous nous sommes trouvés fondamentalement incapables de laisser passer cela.

Yu admet qu'il était audacieux de suggérer son idée à la mère de Mila, Julia Vitarello. Mais il ne partait pas de zéro. Dans une démonstration de la façon dont les médicaments biotechnologiques modulaires peuvent devenir, il a basé le milasen sur le même squelette chimique que le médicament Ionis, sauf qu'il a fait de la mutation particulière de Mila la cible génétique. Là où il avait fallu des décennies à Ionis pour perfectionner un médicament, Yu a maintenant établi un record : il ne lui a fallu que huit mois pour fabriquer du milasen, l'essayer sur des animaux et convaincre la Food and Drug Administration américaine de le laisser l'injecter dans la colonne vertébrale de Mila. .

Ce qui est différent maintenant, c'est que quelqu'un comme Tim Yu peut développer un médicament sans aucune connaissance préalable de cette technologie, explique Art Krieg, directeur scientifique de Checkmate Pharmaceuticals, basé à Cambridge, Massachusetts.

Code source

Alors que la nouvelle de milasen se répandait, Yu a entendu plus d'une centaine de familles demander son aide. Cela a mis le médecin de Boston dans une position difficile. Yu a l'intention d'essayer des antisens pour traiter une douzaine d'enfants atteints de différentes maladies, mais il sait que ce n'est pas la bonne approche pour tout le monde, et il apprend toujours quelles maladies pourraient être les plus acceptables. Et rien n'est jamais simple ou bon marché. Chaque nouvelle version d'un médicament peut se comporter différemment et nécessite des tests de sécurité coûteux chez l'animal.

Kuzu avait l'avantage que les chercheurs de Los Angeles avaient déjà montré que l'antisens pouvait fonctionner. De plus, Margus a convenu que le projet A-T Children aiderait à financer la recherche. Mais il ne serait pas juste de faire le traitement uniquement pour Ipek si la fondation le payait. Alors Margus et Yu ont décidé de tester des médicaments antisens dans les cellules de trois jeunes patients A-T, dont Ipek. Quelle que soit la cellule de l'enfant qui répondait le mieux, elle serait choisie.

Ipek pourrait ne pas survivre au-delà de la vingtaine sans traitement. Matthieu Monteith

En attendant les résultats des tests, Kuzu a collecté environ 200 000 $ auprès d'amis et de collègues de Google. Un jour, un e-mail a atterri dans sa boîte de réception d'un autre employé de Google qui collectait des fonds pour aider un enfant malade. En le lisant, Kuzu a ressenti une secousse de reconnaissance : sa collègue, Jennifer Seth, travaillait également avec Yu.

La fille de Seth, Lydia, est née en décembre 2018. Le bébé, aux belles joues potelées, est porteur d'une mutation qui provoque des convulsions et peut entraîner de graves handicaps. Le mari de Seth, Rohan, un entrepreneur bien connecté de la Silicon Valley, décrit le problème comme une minuscule mutation aléatoire dans son code source. Les Seth ont collecté plus de 2 millions de dollars, en grande partie auprès de leurs collègues.

Médicament personnalisé

À ce moment-là, Yu était prêt à annoncer la bonne nouvelle à Kuzu : les cellules d'Ipek avaient le mieux répondu. Ainsi, en septembre dernier, la famille a fait ses valises et a déménagé de la Californie à Cambridge, dans le Massachusetts, afin qu'Ipek puisse commencer à recevoir des atipeksen. Le tout-petit a reçu sa première dose en janvier, sous anesthésie générale, par une ponction lombaire dans la colonne vertébrale.

Après un an, les Kuzus espèrent savoir si le médicament aide ou non. Les médecins suivront son volume cérébral et mesureront les biomarqueurs dans le liquide céphalo-rachidien d'Ipek pour mesurer l'évolution de sa maladie. Et une équipe de Johns Hopkins aidera à comparer ses mouvements avec ceux d'autres enfants, avec et sans A-T, pour observer si les symptômes attendus de la maladie sont retardés.

Un sérieux défi auquel sont confrontés les médicaments génétiques pour les individus est qu'à moins d'un miracle de guérison, il peut finalement être impossible d'être sûr qu'ils fonctionnent vraiment. C'est parce que la vitesse à laquelle les maladies comme A-T progressent peut varier considérablement d'une personne à l'autre. Prouver qu'un médicament est efficace, ou révéler qu'il s'agit d'un raté, nécessite presque toujours de collecter des données auprès de nombreux patients, et non d'un seul. Il est important que les parents qui sont prêts à tout payer, tout essayer, comprennent que les traitements expérimentaux ne fonctionnent souvent pas, explique Holly Fernandez Lynch, avocate et éthicienne à l'Université de Pennsylvanie. Il y a des risques. En essayer une pourrait exclure d'autres options et même hâter la mort.

Kuzu dit que sa famille a pesé les risques et les avantages. Comme c'est la première fois pour ce genre de drogue, on a eu un peu peur, raconte-t-il. Mais, conclut-il, il n'y a rien d'autre à faire. C'est la seule chose qui puisse donner de l'espoir à nous et aux autres familles.

Un autre obstacle aux drogues ultra-personnelles est que l'assurance ne les paiera pas. Et jusqu'à présent, les sociétés pharmaceutiques ne sont pas non plus intéressées. Ils donnent la priorité aux médicaments qui peuvent être vendus des milliers de fois, mais pour autant que l'on sache, Ipek est la seule personne vivante avec sa mutation exacte. Cela laisse les familles confrontées à des exigences financières extraordinaires que seuls les riches, les chanceux ou les personnes bien connectées peuvent satisfaire. Le développement du traitement d'Ipek a déjà coûté 1,9 million de dollars, estime Margus.

Certains scientifiques pensent que des agences telles que les National Institutes of Health des États-Unis devraient aider à financer la recherche et défendront leur cause lors d'une réunion à Bethesda, Maryland, en avril. L'aide pourrait également provenir de la Food and Drug Administration, qui élabore des lignes directrices susceptibles d'accélérer le travail de médecins comme Yu. L'agence recevra des mises à jour sur Mila et d'autres patients si l'un d'entre eux subit des effets secondaires graves.

La FDA envisage également de donner aux médecins plus de latitude pour modifier les médicaments génétiques à essayer chez de nouveaux patients sans obtenir de nouvelles autorisations à chaque fois. Peter Marks, directeur du Center for Biologics Evaluation and Research de la FDA, compare la fabrication traditionnelle de médicaments aux usines qui produisent en masse des T-shirts identiques. Mais, précise-t-il, il est désormais possible de commander un T-shirt basique individuel brodé du logo de l'entreprise. Ainsi, la fabrication de médicaments pourrait également devenir plus personnalisée, estime Marks.

Des médicaments personnalisés transmettant exactement le message dont le corps d'un enfant malade a besoin ? Si nous y parvenons, le mérite reviendra à des entreprises comme Ionis qui ont développé les nouveaux types de médecine génique. Mais cela devrait aussi aller aux Kuzus – et à Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello et tous les autres parents qui essaient de sauver leurs enfants. Ce faisant, ils transforment la médecine hyper-personnalisée en réalité.

Erika Check Hayden est directrice du programme de communication scientifique à l'Université de Californie à Santa Cruz.

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