Réveil d'un médicament anti-corps

Dans ce nouveau monde de pessimisme souvent débridé, il convient de noter que personne n'a jamais garanti que vous pourriez gagner votre vie, et encore moins bien, en repoussant les limites de la technologie. Prenez Nils Lonberg, par exemple. Lonberg compare l'histoire de son entreprise à celle de la Belle au bois dormant, mais son analogie n'est pas précise. La Belle au bois dormant, après tout, a eu la chance de dormir pendant son épreuve. Lonberg et ses collègues étaient bien éveillés à travers les leurs.

Lonberg n'avait que quelques années à sortir de ses études supérieures en 1989 lorsqu'il a signé avec GenPharm International, une société développant une classe de médicaments connus sous le nom de versions additionnées d'anticorps monoclonaux des protéines produites par le système immunitaire pour lutter contre la maladie. L'objectif était de concevoir génétiquement une souris dotée d'un système immunitaire humain, qui pourrait être utilisé pour générer des anticorps monoclonaux entièrement humains.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de juillet 2002

• Voir le reste du numéro
• S'abonner

Son timing aurait difficilement pu être pire. Une série d'anticorps monoclonaux prometteurs pour tout guérir, du cancer aux infections graves, était sur le point de s'avérer être des échecs très médiatisés. L'un d'entre eux, un médicament appelé Centoxin, fabriqué par Malvern, en Pennsylvanie, Centocor, devait rapporter des milliards de dollars pour le traitement d'un choc septique souvent mortel avant que la Food and Drug Administration américaine ne refuse d'approuver son utilisation en 1992. La décision de la FDA a marqué la disparition apparente des anticorps monoclonaux et, au moins pendant un certain temps, des perspectives de l'ensemble de l'industrie biotechnologique.

La petite histoire, dit Lonberg, c'est que nous nous sommes accroupis. L'histoire plus longue, comme celle de Sleeping Beauty, a une fin heureuse. Au cours des quatre dernières années, Medarex, basée à Princeton, dans le New Jersey, qui a acheté GenPharm en 1997, s'est épanouie. L'entreprise d'anticorps monoclonaux compte maintenant quelque 300 employés, un tout nouveau centre de recherche à Milpitas, en Californie, et 60 hectares dans le New Jersey où elle construit un immense centre de développement. Il dispose également d'un demi-milliard de dollars en espèces pour joindre les deux bouts pendant qu'il développe sa technologie et ses médicaments. Nous sommes sur la bonne voie, déclare Lonberg, qui est maintenant vice-président senior et directeur scientifique de Medarex.

Il en va de même pour les anticorps monoclonaux en général, qui connaissent un renouveau remarquable. Les technologies permettant de fabriquer des anticorps monoclonaux sont enfin arrivées à maturité, et les médicaments eux-mêmes sont à nouveau présentés comme des remèdes ou des traitements potentiels pour tout le spectre des maladies humaines.

Depuis 1997, la FDA a approuvé 10 médicaments à anticorps monoclonaux - constituant un quart de tous les médicaments biotechnologiques sur le marché - avec des ventes combinées de plus d'un milliard de dollars par an. Et peut-être plus révélateur, un médicament biotechnologique sur cinq en cours de développement est un anticorps monoclonal. Même le géant de la biotechnologie Genentech, une société du sud de San Francisco, en Californie, fondée dans le but de produire des médicaments enzymatiques et hormonaux, trouve désormais des anticorps monoclonaux remplissant la moitié de son pipeline de développement.

En effet, l'histoire des anticorps monoclonaux est plus qu'un conte de fées ; c'est une leçon de valeurs de persévérance et de patience. Lorsque nous avons commencé avec les anticorps monoclonaux il y a dix ans, la sagesse dominante dans le domaine de la biotechnologie était : « Été là, fait cela, n'a pas fonctionné », explique Paul Carter, chercheur chez Immunex, basé à Seattle, qui a aidé à lancer la recherche sur les anticorps monoclonaux de Genentech en 1990. Maintenant, tout le monde et son chien veulent entrer dans les anticorps.

Envahisseurs étrangers

Alors que les anticorps monoclonaux font leur retour, plus personne ne prétend à des remèdes miracles. Après avoir traversé le cycle du Saint Graal au mot sale, explique Rachel Leheny, analyste en biotechnologie chez Lehman Brothers, les anticorps monoclonaux sont devenus une technologie de travail avec un ensemble établi de forces et de faiblesses.

Les anticorps monoclonaux sont conçus par le système immunitaire pour se lier uniquement à des molécules cibles spécifiques, ce qui les rend beaucoup plus précis que les médicaments à petites molécules typiques, les composés relativement simples qui ont été la base de l'industrie pharmaceutique. Et contrairement à d'autres thérapies protéiques, qui ne peuvent activer ou bloquer qu'un seul processus biologique spécifique chacune, les anticorps monoclonaux peuvent être développés pour n'importe quelle protéine cible ou type de cellule imaginable. Cette combinaison de précision intégrée et de flexibilité peut signifier un développement plus rapide et une toxicité moindre. Le risque qu'un médicament anticorps potentiel échoue dans les essais cliniques en raison d'effets secondaires indésirables est considérablement moindre qu'il ne l'est pour les petites molécules.

La probabilité de succès est beaucoup plus élevée et le temps nécessaire à leur développement est beaucoup plus rapide, explique Geoff Davis, directeur scientifique d'Abgenix, une société pharmaceutique d'anticorps basée à Fremont, en Californie. Étant donné que les sociétés pharmaceutiques consacrent désormais en moyenne 15 ans et 800 millions de dollars à la mise sur le marché d'un nouveau médicament, économiser quelques années de développement et réduire le risque d'échec d'un médicament dans les essais cliniques peut se traduire par un énorme profit.

Le dernier coup de pouce à la renaissance des anticorps monoclonaux vient du séquençage du génome humain et de l'industrie génomique en plein essor. Soudain, les chercheurs pharmaceutiques et biotechnologiques sont inondés de gènes, des dizaines de milliers d'entre eux, dont beaucoup peuvent être des cibles médicamenteuses précieuses. Le résultat est une mentalité de ruée vers l'or, alors que les chercheurs se précipitent pour déterminer lesquels de ces gènes et les protéines qui les accompagnent sont les meilleures cibles pour inhiber les processus morbides. Ici, les anticorps monoclonaux, sous la forme d'outils de laboratoire qui se lieront à des protéines spécifiques et les mettront hors d'action, représentent l'un des moyens les plus rapides de répondre à ces questions. Et une fois qu'une cible viable est identifiée, le faible risque et le ciblage précis des monoclonaux peuvent en faire les médicaments les plus faciles à commercialiser contre elle. Ils vont droit au but, dit Carter d'Immunex.

L'objet de la poursuite, les anticorps eux-mêmes, sont des protéines en forme de Y qui constituent la première ligne de défense du système immunitaire. Ils se lieront à tout ce que le système immunitaire trouve inconnu et donc potentiellement dangereux - disons une bactérie ou un virus - puis s'accrochent fermement, faisant appel à toute la gamme des forces du système immunitaire pour neutraliser ou détruire la cible. (voir Mobiliser l'immunité ) .

Au cours d'une vie, le corps humain génère environ 100 milliards d'anticorps différents. Dans chaque cas, la base du Y est pratiquement identique ; les bras du Y diffèrent d'un anticorps à l'autre, fournissant ainsi la vaste variabilité qui maximise la possibilité que le système immunitaire repère presque n'importe quel envahisseur imaginable.

Les chercheurs envisagent depuis longtemps d'induire des anticorps pour guérir ou traiter des maladies que le système immunitaire ignore, comme le cancer, ou provoque, comme la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et d'autres maladies auto-immunes. Les biologistes savent depuis des décennies que si vous immunisez une souris avec une cellule cancéreuse humaine, ou même une seule protéine d'une telle cellule, la souris réagira en générant ses propres anticorps pour combattre l'effet étranger, un anticorps anticancéreux. Si vous injectez la même cellule cancéreuse encore et encore, votre souris générera des anticorps extrêmement spécialisés pour cibler les cellules cancéreuses que vous injectez.

Illustration par John MacNeill

Effets indésirables

C'est en 1975 que Csar Milstein et Georges Khler, immunologistes au Laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council à Cambridge, en Angleterre, ont développé une technologie pour produire en masse de tels anticorps et, ce faisant, ont lancé une industrie. Khler et Milstein ont fusionné les cellules productrices d'anticorps de souris - connues sous le nom de lymphocytes B - avec des cellules tumorales qui maintiendraient ces cellules B en vie pour toujours dans un laboratoire.

Dans le corps, les cellules B immatures résident dans la moelle osseuse et contiennent un complément complet des segments de gènes qui codent pour les anticorps. Au fur et à mesure que les cellules mûrissent et migrent dans la circulation sanguine, les segments subissent un réarrangement de sorte que chaque cellule B mature ne fabrique qu'un seul type d'anticorps, un anticorps monoclonal. (voir Des gènes aux anticorps ) . Chacune des lignées cellulaires de Khler et Milstein pomperait un approvisionnement ininterrompu d'un seul anticorps monoclonal, en fonction de la cellule B dont elle est issue. En 1984, leur découverte leur a valu une part du prix Nobel de médecine, date à laquelle environ un millier d'entreprises tentaient de tirer profit de la technologie. La plupart échoueraient.

Le problème était inhérent aux sources d'anticorps disponibles à l'époque. Les anticorps pourraient être obtenus en immunisant des souris, comme avec l'Orthoclone d'Ortho Biotech basé à Raritan, NJ, conçu pour lutter contre le rejet de greffe d'organe et le premier médicament anticorps approuvé par la FDA. (Ortho Biotech est une filiale de Johnson and Johnson depuis 1990.) Ou ils pourraient être récoltés directement sur les victimes humaines d'une maladie particulière, comme avec la Centoxine de Centocor.

Le hic, c'est que les anticorps de souris ne sont, eh bien, pas humains. Le système immunitaire humain les considère toujours comme des étrangers et fait de son mieux pour les combattre grâce à une réponse connue sous le nom de réponse anticorps anti-souris humaine, qui non seulement détruit les anticorps, mais peut entraîner une insuffisance rénale et la mort.

Lorsque Orthoclone est arrivé sur le marché en 1986, l'industrie pharmaceutique a soudainement appris à quel point la réponse pouvait être mauvaise. Alors que la plupart des receveurs allaient bien (et, en fait, Orthoclone est toujours utilisé), certains patients ont eu des réactions sévères. Voici un médicament spécialement conçu pour supprimer le système immunitaire, et vous avez toujours une forte réponse, dit Lonberg.

Quant aux anticorps récoltés directement sur des patients humains, ils ne se lient tout simplement pas suffisamment à leurs cibles pour endiguer la maladie - ou du moins c'était le cas avec Centoxin, et la raison pour laquelle ses essais cliniques très médiatisés ont échoué.

L'échec de Centoxin, dit Lonberg, a poussé tout le monde, du moins à Wall Street et les grandes sociétés pharmaceutiques, à lever les mains de désespoir avec des anticorps et à s'éloigner. Eli Lilly était un exemple classique. Lilly avait acheté Hybritech, la première société d'anticorps monoclonaux, en 1986 pour près de 500 millions de dollars. Après avoir construit Hybritech jusqu'à 1 400 employés, Lilly a vendu l'entreprise en 1995, après Centoxin, pour seulement une fraction de ce qu'elle avait payé.

Illustration par John MacNeill

Être en bonne santé

À ce moment-là, cependant, le salut était déjà en route. Il est arrivé sous la forme d'anticorps qui étaient considérablement moins souris et de plus en plus d'origine et de fonction humaines. Les chercheurs avaient commencé à développer des méthodes pour créer ces mélanges au milieu des années 80, et les technologies commençaient tout juste à porter leurs fruits à l'époque où Lilly a abandonné Hybritech. Les anticorps chimériques sont venus en premier, construits en 1984 en joignant le gène qui génère la région constante d'un anticorps humain, la base du Y, aux gènes qui génèrent les régions variables des anticorps de souris, les bras externes du Y. Le résultat chimère est environ un tiers de souris et deux tiers d'humains. Il se lie toujours étroitement à la cible pour laquelle il a été conçu, tout en évitant la majeure partie de la réponse des anticorps humains anti-souris.

Les anticorps humanisés étaient ensuite sortis du laboratoire de recherche. Alors que les chimères étaient un tiers de souris, les anticorps humanisés représentaient moins d'un dixième. De la souris ne sont venus que les extrémités mêmes des bras de l'anticorps Y, juste cette partie de la région variable qui se lie directement à sa cible. Tout le reste était humain. Mais il y avait un problème : lorsque les pointes d'un anticorps de souris étaient génétiquement greffées sur une charpente humaine, l'anticorps était souvent incapable de saisir suffisamment sa cible.

Cary Queen, un mathématicien devenu biologiste puis travaillant aux National Institutes of Health, a créé un algorithme pour analyser l'adéquation entre les pointes de souris et le cadre humain, puis déterminer quelles molécules du cadre humain devraient être ajustées, et de combien , pour laisser la région de la souris assise confortablement sur les bras du Y et étroitement liée à sa cible. Queen a breveté la technologie et a cofondé Protein Design Labs, basé à Fremont, en Californie, en 1986 pour humaniser les anticorps pour sa propre entreprise pharmaceutique et pour toute autre personne qui pourrait utiliser ses services.

Entre la technologie chimérique et humanisante, les médicaments à base d'anticorps ont commencé à être commercialisés et le renouveau de l'industrie a décollé. En 1994, la FDA a approuvé le premier médicament à anticorps monoclonal depuis 1986, le médicament à anticorps chimérique de Centocor pour inhiber la coagulation après une chirurgie cardiovasculaire. (Johnson et Johnson ont acquis Centocor en 1999.) L'agence a ensuite approuvé trois autres médicaments à anticorps monoclonaux en 1997, dont Idec Pharmaceuticals, basé à San Diego, et le chimérique Rituxan de Genentech pour le lymphome non hodgkinien.

L'Herceptin humanisé de Rituxan et Genentech, approuvé l'année suivante pour le cancer du sein, a peut-être à lui seul repoussé le secteur des anticorps dans la phase d'essor, simplement parce qu'il s'agissait de thérapies anticancéreuses et qu'ils remplissaient, au moins modestement, un aspect du battage médiatique du milieu des années 1980. Dans tous les cas, l'approbation de cinq autres anticorps monoclonaux a suivi en 1998, et quatre autres depuis. À l'heure actuelle, près de 50 anticorps humanisés sont en cours d'essais cliniques, ciblant l'ensemble des maladies humaines, du psoriasis aux maladies cardiaques et au cancer.

Chèvres Cure

Mais ce n'est que le début, car des anticorps entièrement humains arrivent maintenant dans les pipelines pharmaceutiques. Il existe deux manières de développer ces médicaments. Dans le premier, les chercheurs prélèvent la totalité des gènes d'anticorps des cellules B humaines et les transplantent dans des virus spécifiques aux bactéries appelés phages. Les virus génèrent rapidement les anticorps appropriés à partir des gènes nouvellement acquis, puis affichent les anticorps sur leurs surfaces, un anticorps par phage.

Maintenant, nous mettons tous ces phages dans un tube à essai, explique David Chiswell, cofondateur de Cambridge Antibody Technology à Cambridge, en Angleterre. Chaque fois que nous voulons des anticorps contre une cible particulière, nous plongeons essentiellement la cible dans le tube à essai - qui peut être considéré comme une bibliothèque d'anticorps - et ne raccordons que ce sous-ensemble de 100 milliards d'anticorps qui se lient spécifiquement à la cible.

La méthode numéro deux est la souris transgénique avec un système immunitaire humain - le rêve original de Lonberg à Medarex, également poursuivi par le concurrent Abgenix. Mettez une molécule cible dans une telle souris et vous obtiendrez un anticorps humain sans réponse d'anticorps humain anti-souris à craindre. Pour fabriquer les souris, les chercheurs ont cloné les segments de gènes responsables de la génération des millions d'anticorps humains possibles, les ont tous placés dans des cellules souches embryonnaires de souris et ont fait croître les souris jusqu'à maturité. C'était un défi, dit Davis d'Abgenix, car personne n'avait jamais mis autant d'ADN dans une souris transgénique. Ils ont également dû inactiver les gènes qui produisaient des anticorps de souris, ce qu'ils ont fait dans un autre groupe de souris, puis ont croisé les deux lignées.

Bien que les souris transgéniques soient la dernière technologie d'anticorps à être commercialisée, la question reste ouverte de savoir si elles sont réellement meilleures que toutes les autres techniques pour générer de nouveaux médicaments à base d'anticorps. Toutes ces technologies produisent probablement des anticorps qui se comporteront essentiellement de manière identique lorsqu'ils sont utilisés chez l'homme, explique Robert Kirkman, vice-président du développement commercial de Protein Design Labs. Comment obtenir le meilleur anticorps contre la cible donnée est la question ultime. Et ce ne sera probablement pas toujours la même technologie.

Quelle que soit la technologie qui régit en fin de compte le domaine, il est sûr de dire que les anticorps joueront un rôle énorme dans la génomique et dans l'industrie biotechnologique. Si rien d'autre, dit Lonberg, la mise sur le marché d'un médicament à anticorps monoclonal peut donner aux sociétés pharmaceutiques un moyen de lutter contre les maladies tout en passant les années supplémentaires nécessaires à essayer de développer une petite molécule qui fera la même tâche.

Les fabricants de médicaments poursuivent cette voie distincte car les anticorps monoclonaux présentent toujours deux inconvénients sérieux par rapport aux médicaments à petites molécules. La première est qu'il s'agit de grosses protéines. Cela signifie qu'ils doivent être administrés par voie intraveineuse plutôt que sous forme de pilule, afin qu'ils ne soient pas mâchés dans le système digestif, bien que les chercheurs espèrent résoudre rapidement ce problème. (Le revers de la médaille est qu'ils durent beaucoup plus longtemps dans le corps humain, ce qui signifie qu'ils peuvent être administrés peut-être une fois par mois plutôt qu'une fois par jour.) Et le second est qu'ils sont coûteux à produire.

Aucune des méthodes utilisées pour générer des anticorps chimériques, humanisés ou entièrement humains ne peut produire des anticorps en quantités commerciales. À l'heure actuelle, les entreprises fabriquent des médicaments à base d'anticorps en insérant d'abord le gène d'un anticorps spécifique dans des cellules extraites d'ovaires de hamster, puis en faisant croître les cellules par milliers de milliards dans d'énormes cuves, grâce à un processus de fermentation semblable à celui utilisé pour fabriquer de la bière.

Les cellules de chaque cuve sécrètent ensuite un seul type d'anticorps qui peut être récolté dans le liquide environnant tous les quelques mois. Cependant, le processus étant coûteux, les chercheurs ont recherché des solutions biotechnologiques spectaculaires pour accomplir la même tâche. En particulier, ils créent des fruits et légumes génétiquement modifiés, par exemple du maïs, de la luzerne ou des bananes, chargés des anticorps souhaités, ou même des animaux transgéniques pour servir d'usines vivantes d'anticorps monoclonaux.

Quelque part dans le centre du Massachusetts se trouve une installation de production biopharmaceutique construite par Genzyme Transgenics. Bien que la société n'aime pas dire exactement où elle se trouve, elle dit qu'elle ressemble beaucoup à n'importe quelle autre ferme, à l'exception des quelque 2 000 chèvres résidentes qui ont été génétiquement modifiées avec des gènes humains pour exprimer des anticorps monoclonaux ou d'autres grandes protéines. drogues dans leur lait.

Selon Jack Green, directeur financier de Genzyme Transgenics, quelques chèvres monoclonales allaitantes pendant un an peuvent égaler la productivité d'une cuve de fermentation entière de cellules de hamster. Et les chèvres ont l'avantage intrinsèque que si un médicament a soudainement un marché plus important que prévu, vous n'avez pas à financer une toute nouvelle cuve au coût de quelques centaines de millions de dollars : vous élevez simplement plus de chèvres. Le temps de génération d'une nouvelle chèvre est de sept mois jusqu'à la maturité sexuelle, dit Green, donc en un an, vous pouvez obtenir autant de chèvres et quelle que soit l'échelle de production que vous désirez.

Après un quart de siècle de lutte, les anticorps monoclonaux ont survécu pour devenir une technologie mature et passionnante. Et les sceptiques sont partis depuis longtemps. La question est maintenant de savoir dans quelle mesure la médecine du 21e siècle sera dominée par ces molécules remarquables. Soudain, tout cela semble réel, dit Lonberg.

Les anticorps monoclonaux ne sont plus un fantasme.

Anticorps à l'attaque

Société Médicament/Maladie cible Étape Ortho Biotech (Raritan, New Jersey) Orthoclone /Rejet de transplantation cardiaque, hépatique et rénale Approuvé en juin 1986 Centocor (Malvern, Pennsylvanie)/
Eli Lilly (Indianapolis, IN) RéoPro /Coagulation post-cardiovasculaire-chirurgie Approuvé en décembre 1994 Genentech (Sud de San Francisco, Californie) /
Idec Pharma (San Diego, Californie) Rituxan /Lymphome non hodgkinien Approuvé en novembre 1997 Centocor Rémicade /Maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde Approuvé en août 1998 Genentech Herceptine /Cancer du sein métastatique Approuvé en septembre 1998 Millenium Pharmaceuticals (Cambridge, MA) Campath /La leucémie lymphocytaire chronique
Campath /Sclérose en plaques Approuvé en mai 2001
Essais cliniques de phase II Systèmes ImClone (New York, NY) Erbitux /Divers cancers Essais cliniques de Phase II et III Abgénix (Frémont, Californie) ABX-CBL /Rejet de greffe Essais cliniques de Phase II/III Tanox (Houston, TX) AD-439 /HIV, SIDA Essais cliniques de Phase II GlaxoSmithKline (Middlesex, Royaume-Uni) SB-240563 /Asthme, allergie Essais cliniques de Phase II Medarex (Princeton, New Jersey) MDX-010 /Mélanome malin, cancer de la prostate Essais cliniques de Phase I Biotransplantation (Charlestown, MA) AlloMune /Lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin Essais cliniques de phase I

cacher