Retrouver une mémoire

Susumu Tonegawa peut faire en sorte que les souris se souviennent de choses qui ne se sont jamais produites. Dans une remarquable série d'études que son laboratoire a publiées au cours des quatre dernières années, son équipe a mis au point des moyens de suivre et de manipuler les souvenirs des animaux, en implantant de faux souvenirs, en changeant les mauvais souvenirs en bons et même en restaurant des souvenirs chez des souris amnésiques. . Ces études ont fait avancer le domaine de la recherche sur la mémoire et ont affirmé Tonegawa, 77 ans, comme l'un de ses leaders.

Mais alors qu'il raconte ce travail dans son bureau de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire du MIT, Tonegawa semble le plus animé lorsqu'il parle de questions auxquelles il n'a pas encore répondu, comme celles sur le sort à long terme des souvenirs. Ses recherches se sont largement concentrées sur l'hippocampe, une région du cerveau essentielle à la mémorisation des expériences. Les scientifiques savent depuis des décennies que l'hippocampe n'est qu'un dépôt temporaire, explique-t-il. Une mémoire que nous gardons pendant des années est conservée dans le néocortex.

Je lui demande comment il est possible qu'un souvenir se déplace d'un endroit du cerveau à un autre.

Comment est-il possible qu'une expérience comme un film que vous avez regardé la nuit dernière soit intégrée d'une manière ou d'une autre dans votre cerveau ?

C'est ce que nous étudions maintenant, dit-il, son visage s'illuminant. Son laboratoire suit l'interaction entre les deux zones du cerveau pour comprendre comment les souvenirs se retrouvent dans le néocortex. Si les chercheurs peuvent identifier exactement quelles cellules détiennent une mémoire à long terme, ils peuvent commencer à étudier et à manipuler ces souvenirs comme ils l'ont fait avec ceux à court terme. Mais c'est à la pointe de nos recherches, dit-il en riant, comme s'il donnait quelque chose. C'est la prochaine étape. Nous faisons beaucoup de choses, mais c'est l'une des choses qui me passionne le plus.

Les scientifiques qui connaissent Tonegawa disent qu'il pense toujours à la prochaine étape. L'une des choses qui caractérisent Susumu en tant que scientifique est une concentration incessante sur ce qu'il perçoit comme le problème le plus important dans son domaine, explique David Anderson, neuroscientifique à Caltech. C'est un scientifique total. Il veut savoir quelle est la réponse à la question; il se soucie d'obtenir la bonne réponse.

Le laboratoire de Tonegawa a découvert un circuit cérébral qui aide à former des souvenirs épisodiques. Il alimente l'hippocampe en informations sur une expérience par deux voies distinctes : les cellules océaniques (vertes) envoient des données contextuelles ; les cellules de l'îlot (rouge) relaient les informations de synchronisation.

Il n'aime pas les événements sociaux et il n'est pas connu pour ses petites conversations (à moins qu'il ne s'agisse des Red Sox). Au lieu de cela, il est poussé par la curiosité. Plus précisément, à propos de questions comme celle-ci : comment est-il possible qu'une expérience comme un film que vous avez regardé la nuit dernière soit intégrée d'une manière ou d'une autre dans votre cerveau ?

La mémoire est quelque chose que vous ne pouvez pas cerner, dit Tonegawa. Conceptuellement, il y a un saut d'une entité physique à un phénomène non physique - l'information. La question est, comment stockez-vous les informations? Il doit y avoir une sorte de base physique pour ce stockage.

Souvenirs choquants

La science du cerveau est vraiment une deuxième carrière pour Tonegawa, qui s'est d'abord fait connaître grâce à des travaux qui ont aidé à expliquer le fonctionnement du système immunitaire. Né à Nagoya, au Japon, en 1939, il a étudié la chimie avant de se passionner pour la biologie moléculaire à l'université. Il a obtenu son doctorat à l'Université de Californie à San Diego et a travaillé au Salk Institute puis à l'Institut d'immunologie de Bâle en Suisse. Là, il a abordé le problème de la façon dont le système immunitaire peut générer divers anticorps pour se défendre contre les agents pathogènes. Ses expériences, qui ont montré que l'ADN utilisé pour fabriquer des anticorps est mélangé pour donner de nombreuses nouvelles combinaisons au cours de la vie d'un individu, lui ont valu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1987.

Tonegawa a été recruté au MIT en 1981 pour travailler dans son Centre de recherche sur le cancer. Ses recherches portaient sur la modification génétique de souris pour étudier le rôle des gènes dans le système immunitaire, et c'est cette technologie qui l'a d'abord conduit aux neurosciences. Au milieu des années 1980, il a permis à un post-doctorant, Alcino Silva (aujourd'hui directeur du Centre intégratif pour l'apprentissage et la mémoire de l'UCLA), d'explorer une voie de recherche à laquelle il réfléchissait déjà : l'utilisation du génie génétique pour étudier le cerveau. En 1992, ils ont rapporté que la suppression d'un gène particulier nuisait à la capacité des souris à apprendre des informations spatiales. C'était une découverte importante : un seul gène pouvait affecter un processus cognitif complexe.

Peu à peu, ce travail est devenu l'unique objectif du laboratoire de Tonegawa. J'ai senti que le cerveau est un vrai sujet d'avenir, dit-il. Les neurosciences étaient un domaine en plein essor et les souris génétiquement modifiées ont ouvert une nouvelle voie pour l'étudier.

Susumu Tonegawa

Tonegawa a décidé de se concentrer sur l'apprentissage et la mémoire. Il a vu que le tri de la façon dont le cerveau acquiert des informations et stocke des souvenirs est l'une des questions les plus critiques des neurosciences. Bien que le cerveau soit composé de cellules comme tout autre organe, il est différent sur un point important. Le cerveau a acquis la capacité de prendre certaines informations qui viennent de l'extérieur, de les stocker et de les utiliser, dit-il. C’est une caractéristique vraiment fondamentale du fonctionnement cérébral.

Tonegawa a mobilisé des ressources considérables pour répondre à cette question, en fondant le Center for Learning and Memory (plus tard appelé Picower Institute) au MIT en 1994. Il en sera le directeur jusqu'en 2006. En 1996, son laboratoire avait aidé à développer une technique pour éteindre un gène d'intérêt dans des régions cérébrales et des types de cellules spécifiques, permettant d'étudier avec des détails sans précédent comment les protéines produites par ces gènes affectent les processus cognitifs des animaux. Plus récemment, le laboratoire de Tonegawa, comme beaucoup d'autres en neurosciences, a commencé à utiliser de nouvelles technologies telles que l'optogénétique, qui permettent d'étudier les réseaux interconnectés de cellules dans le cerveau animal vivant. Il s'agit d'une avancée importante, dit-il, car une seule mémoire est formée à partir d'un modèle de connexions entre un sous-ensemble unique de cellules.

Ces technologies permettent à Tonegawa de sonder les détails de la formation de la mémoire. Des recherches antérieures ont permis aux scientifiques d'identifier les régions du cerveau impliquées généralement dans la formation et le stockage de la mémoire. Mais identifier un souvenir unique et unique est beaucoup plus difficile. Un zoologiste allemand, Richard Semon, a inventé le terme engramme au début du XXe siècle pour décrire la signature physique d'un seul souvenir. Lorsque vous rencontrez ou apprenez de nouvelles informations, a-t-il spéculé, certaines cellules cérébrales changent, et lorsque vous rencontrez un stimulus similaire plus tard, ces mêmes cellules sont réactivées, ce qui vous oblige à rappeler la mémoire.

La théorie a été ignorée pendant des décennies, mais ces dernières années, les scientifiques ont fait des progrès dans la recherche de la signature physique d'engrammes de mémoire spécifiques dans l'hippocampe. Ils ont montré, par exemple, que la suppression des cellules cérébrales actives lors de la formation d'une mémoire conduisait les animaux à oublier cette information. Pourtant, comme toutes les tactiques qui reposent sur des lésions cérébrales, cette approche est limitée, explique Sheena Josselyn, scientifique principale à l'Hospital for Sick Children de Toronto. Vous pouvez faire beaucoup de choses pour qu'une souris ne se souvienne pas de quelque chose ou ne soit pas capable d'accomplir une tâche, dit-elle. Il n'y a là aucune spécificité.

Le laboratoire a guéri les symptômes de la dépression chez les souris en réactivant artificiellement des souvenirs heureux. Ces cellules nouveau-nées dans l'hippocampe résultaient de la réactivation de la mémoire.

Pour mieux comprendre le processus, dit Tonegawa, ils devaient être capables de réactiver un souvenir, pas seulement de le détruire. Cette percée a eu lieu en 2012, lorsque les membres du laboratoire Xu Liu et Steve Ramirez, PhD '15, ont publié un article dans La nature démontrant qu'ils pouvaient susciter une mémoire spécifique chez une souris à volonté.

Pour ce faire, Liu et Ramirez (lauréat TR35 2013) ont réuni et étendu deux technologies développées dans d'autres laboratoires. L'une est l'optogénétique, qui introduit une protéine sensible à la lumière dans les cellules afin qu'elles puissent être activées par la lumière. L'autre est une technique de marquage des cellules cérébrales impliquées dans la formation de la mémoire. Liu et Ramirez ont gardé les souris sur le médicament doxycycline, qui supprime le marquage ; puis ils ont retiré les souris du médicament pendant une courte période de temps afin qu'elles puissent cibler les cellules mémoire actives lors d'un événement spécifique. Résultat : des cellules qu'ils ont identifiées comme formant une mémoire spécifique - que les chercheurs appellent les cellules engrammes - peuvent ensuite être activées par la lumière.

Liu et Ramirez ont utilisé la technique pour étiqueter les cellules de l'hippocampe d'une souris alors qu'elle subissait un léger choc au pied dans une cage. Normalement, une souris retournée dans la même cage se figeait, immobilisée par le souvenir de sa mauvaise expérience, mais elle se comportait comme d'habitude lorsqu'elle était placée dans une cage qu'elle n'associait pas au choc. Dans ce cas, cependant, les chercheurs ont placé la souris dans une cage sécurisée et ont délivré des impulsions lumineuses à travers de minuscules fibres pour activer les cellules engrammes de l'hippocampe. L'animal se figea comme s'il se rappelait avoir été choqué dans cet environnement.

Ramirez, qui est maintenant chercheur principal au Harvard’s Center for Brain Science, dit que lui et Liu ont été inspirés par le film Création et est vraiment tombé amoureux de cette idée de créer un nouveau ou un faux souvenir. (Liu est décédé en 2015, peu de temps après être devenu professeur adjoint à la Northwestern University.) Dans un article de suivi, ils ont marqué des cellules formant la mémoire lorsque des souris exploraient une cage normale. Le lendemain, ils ont placé les souris dans une cage différente et ont administré un choc au pied tout en activant les cellules marquées. Lorsque les souris ont été placées à nouveau dans la cage de sécurité, elles se sont figées de peur, suggérant qu'on leur avait donné le faux souvenir d'avoir été choquées dans cette cage.

Poussant fort

Tonegawa donne aux 40 membres de son groupe une liberté, une autonomie et un temps extraordinaires pour trouver la bonne réponse ou concevoir l'expérience parfaite. Ramirez appelle le laboratoire, qui s'étend sur deux étages de l'Institut Picower, un terrain de jeu pour la science, ajoutant que Tonegawa n'est pas attaché à un dogme ou à un résultat particulier. Il encourage les gens à suivre les données, dit-il.

Tonegawa est également connu pour pousser les membres de son laboratoire. L'étudiant diplômé Dheeraj Roy se souvient de son enthousiasme lorsqu'il a rencontré Tonegawa en septembre 2014 pour montrer les dernières données qu'il avait recueillies. Roy étudiait s'il pouvait restaurer des souvenirs perdus chez des souris atteintes d'une maladie similaire au début de la maladie d'Alzheimer. Il avait minutieusement modifié la technique que Liu et Ramirez avaient développée pour travailler sur ces souris, et ses données étaient excellentes : en activant les cellules d'engramme avec de la lumière, il pouvait faire en sorte que les souris Alzheimer se souviennent d'avoir reçu un choc au pied dans une cage plusieurs jours auparavant, quelque chose ils auraient normalement oublié.

Le groupe de Tonegawa a identifié les cellules (indiquées en rouge) où les traces de mémoire sont stockées dans l'hippocampe de la souris. Les chercheurs ont réussi à planter de faux souvenirs en réactivant ces cellules.

Mais la réaction de Tonegawa n'était pas exactement ce que Roy avait espéré. Après les deux premières minutes de notre rencontre, il était déjà passé à autre chose, se souvient Roy. Et s'il y avait un moyen de restaurer la mémoire de façon permanente, se demanda-t-il, pas seulement quand la lumière était allumée ? C'était une idée dont ils n'avaient jamais parlé auparavant, mais Roy soupçonne que cela a peut-être été dans l'esprit de Tonegawa depuis le début.

C'était ce que Roy appelle le fameux 'mais'.

Il dit: 'Si seulement nous pouvions faire une expérience de plus.' Nous avons tous entendu cela quatre cents fois, dit Roy. Il ne vous dira pas le chemin, mais il vous montrera la ligne d'arrivée.

Il a fallu encore 12 mois d'expériences après cette réunion, mais Roy a ensuite découvert que les connexions entre les cellules engrammes étaient plus faibles chez les souris déficientes en mémoire, et il a développé un protocole pour pulser la lumière à plusieurs reprises sur les cellules qui ont provoqué le renforcement des connexions et les souvenirs. persister même lorsque la lumière était éteinte. La recherche, publiée plus tôt cette année, a non seulement démontré que les souvenirs persistent chez les souris malades ; il offrait un nouveau concept pour restaurer la mémoire dans les maladies neurodégénératives.

D'autres recherches dans le laboratoire de Tonegawa ont exploré le rôle des cellules engrammes dans le comportement normal ainsi que dans la maladie. Ramirez et Liu ont mené une étude qui a révélé qu'ils pouvaient éliminer les comportements dépressifs chez les souris exposées à un stress chronique en réactivant les cellules engrammes associées à une expérience positive antérieure. Les recherches menées par Roger Redondo, alors postdoctorant, et l'étudiant diplômé Joshua Kim ont exploré si la perception d'un souvenir comme négatif ou positif pouvait être inversée. Et une étude récente dans Science a identifié une zone de l'hippocampe impliquée dans la mémorisation des interactions sociales. Lorsque Teruhiro Okuyama a travaillé avec des souris pour activer des cellules engrammes liées au souvenir d'avoir rencontré une autre souris, l'animal a réagi comme si une nouvelle souris lui était familière.

Ces études ont fasciné le public avec la suggestion que nos souvenirs sont malléables, mais Tonegawa souligne que la traduction des expériences sur les rongeurs en résultats humains est encore loin. Nous espérons que ce que nous faisons avec les études sur les animaux est utile pour la thérapie future, dit-il. Mais stimuler en toute sécurité les cellules et les circuits du cerveau humain avec une telle précision n'est toujours pas possible.

Au lieu de cela, il se concentre sur plusieurs questions qui ont émergé de cette recherche. Il explore la relation entre l'hippocampe et d'autres zones du cerveau, continue de démêler le rôle de l'émotion dans la mémoire et étudie comment nous nous souvenons des séquences d'événements passés.

Tonegawa, qui dirige le RIKEN-MIT Center for Neural Circuit Genetics et le RIKEN Brain Science Institute au Japon, a récemment réduit la taille de son laboratoire et dit qu'il pourrait mener moins de projets exploratoires qui ont souvent conduit ses recherches dans de nouvelles directions. Ses intérêts se sont rétrécis, dit-il, à la suite d'une tragédie personnelle : le suicide de son fils Satto, un étudiant de premier cycle du MIT, en 2011. Mais sa concentration durable sur son travail scientifique l'a aidé à faire face à son chagrin.

Tant que je suis en vie et que j'ai de l'énergie, j'aimerais continuer, dit-il, mais il ajoute en riant : je pense que je vais rester avec la mémoire.

Remarque : Cette histoire a été modifiée le 16 novembre 2016.

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