Résoudre le puzzle de l'autisme

Il s'appelait David. Il avait 10 ans et, pour le dire franchement, d'une manière convaincante bizarre, en particulier dans la normalité boutonnée et soignée de la banlieue de Long Island au début des années 1960. À l'époque, Michael Wigler était un élève de neuvième année à Garden City et il aimait traîner chez sa petite amie. C'est là qu'il rencontre David, son jeune frère. Un demi-siècle plus tard, il n'arrive toujours pas à chasser le garçon de son esprit.

Il était comme s'il venait d'une autre planète - c'était comme rencontrer un extraterrestre, dit Wigler, qui s'est retrouvé un peu plus à l'est sur Long Island en tant que généticien au Cold Spring Harbor Laboratory. Il était si différent de tous ceux que j'avais rencontrés auparavant. Tout d'abord, il a beaucoup jeté les bras. Et puis il bougeait beaucoup la tête et ne te regardait jamais quand il te parlait. Et il avait une connaissance étonnante des statistiques de baseball. Et j'ai juste pensé, tu sais, 'Garçon, ce gars est vraiment différent. Je veux dire, il n'est pas juste un peu différent. Il est très différent.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2015

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Dans les années 1950 et 1960, les enfants comme David étaient à peu près des anomalies sans nom. Longtemps après être devenu un éminent chercheur sur le cancer, Wigler le mentionnait à ses collègues, étudiants, post-doctorants, écrivains, presque n'importe qui. Comme l'a rappelé plus tard l'un de ces post-doctorants, à l'époque, l'autisme existait ; ils n'appelaient tout simplement pas cela de l'autisme, donc Mike ne savait pas que cet enfant avait ce trouble particulier. Néanmoins, Wigler était devenu fasciné par le mystère biologique qui pouvait expliquer un comportement aussi aberrant. Je pense que c'est probablement ce qui m'a amené à m'intéresser à la génétique, dit-il.

Wigler, aujourd'hui âgé de 67 ans, a en effet consacré sa carrière à la génétique, établissant une réputation comme l'un des penseurs les plus originaux et les plus productifs de la recherche sur le cancer. C'était donc un peu une surprise quand, il y a environ 10 ans, il s'est lancé dans la recherche sur l'autisme. Encore plus surprenant a été ce que lui et quelques autres généticiens non-conformistes ont commencé à découvrir.

Nicole Appel
Outils d'époque
2013

L'une des choses que Wigler avait vues dans le cancer est que la maladie survient généralement à cause de mutations spontanées. Plutôt que de se cacher dans la population pendant des générations et de passer d'ancêtres en descendants, comme dans les maladies mendéliennes classiques comme la maladie de Huntington, ces mutations non héréditaires sont apparues en une génération. C'étaient de nouveaux changements dans l'ADN – des mutations de novo, dans le jargon des généticiens. En tant que chercheur sur le cancer, Wigler a développé de nouvelles techniques pour les identifier, ce qui a conduit à une autre surprise. Certaines de ces nouvelles mutations étaient souvent incroyablement complexes – pas seulement de petites fautes de frappe dans l'ADN, mais d'énormes morceaux de texte dupliqué ou manquant, qui créaient souvent des régions instables et sujettes aux erreurs dans les chromosomes.

Tout cela - le souvenir de David, ses succès dans la compréhension de la génétique du cancer et la prise de conscience qui en a résulté que l'accent mis sur l'hérédité pourrait passer à côté de certains des gènes les plus importants à l'origine de la maladie - a servi de toile de fond lorsque, au printemps 2003, Wigler a reçu un appel téléphonique de James Simons, un riche gestionnaire de fonds spéculatifs et cofondateur (avec sa femme) de la Fondation Simons, dont la fille avait reçu un diagnostic de trouble du spectre autistique. La fondation avait reçu une proposition de subvention pour un projet de recherche et Simons a demandé à Wigler s'il serait prêt à l'évaluer.

Les chercheurs avaient proposé de chasser les gènes de l'autisme en utilisant des méthodes conventionnelles pour rechercher des mutations héréditaires transmises par les familles. Wigler n'a pas mâché ses mots. Je pensais qu'ils regardaient dans la mauvaise direction, dit-il maintenant. Et je ne voulais pas voir tous ces efforts inutiles.

Wigler, toujours fasciné par le garçon qu'il avait rencontré quelque 40 ans plus tôt, a jeté son propre chapeau dans le ring. Autisme? il se souvient avoir dit à Simons. Autisme? je veulent travailler sur l'autisme.

Commençant par un article dans La science en 2007 et culminant avec un rapport publié dans La nature En octobre dernier, le groupe de Wigler et ses collaborateurs ont écrit une histoire radicalement différente sur les origines génétiques des troubles du spectre autistique - une histoire si inattendue et hors du champ gauche, comme le dit Wigler, que de nombreux autres chercheurs en génétique ont d'abord refusé d'y croire. Wigler et ses collègues ont montré que de nombreux cas d'autisme semblent provenir de rares mutations de novo - de nouvelles rides dans le tissu de l'ADN qui ne sont pas héritées de manière traditionnelle mais surviennent comme des problèmes de dernière minute au cours du processus dans lequel le sperme d'un parent ou les ovules se forment.

Fait important, ces mutations rares exercent des effets importants sur le développement et la fonction neurologiques. Les méthodes de Wigler ont permis aux chercheurs de se concentrer sur de nombreux gènes endommagés chez les personnes autistes et de commencer à classer les sous-types en fonction des gènes impliqués. Et ils ont commencé à passer à l'étape suivante : en utilisant les gènes spécifiques comme indices, ils travaillent à identifier les voies critiques qui pourraient éclairer le fonctionnement de la maladie et suggérer des thérapies possibles.

Jessica Parc
La chapelle de l'université Duke
1993

Erreurs de publication

Il ne devrait pas être surprenant que la génétique de l'autisme constitue un casse-tête extrêmement difficile. Après tout, les troubles autistiques couvrent un spectre caractérisé par tout, du comportement atypique mais hautement fonctionnel à la déficience intellectuelle sévère - un fouillis d'excitation et de retrait, une capacité intellectuelle étonnante et une déficience mentale sévère, des explosions cinétiques de mouvements et d'actions répétitives, et d'autres symptômes observés pour à des degrés divers chez différentes personnes. Et pourtant, de nombreuses recherches actuelles reposent sur la conviction que la plus petite aberration au niveau des gènes, au mauvais endroit au mauvais moment du développement, peut produire les types de comportements aberrants qui sont la marque de l'autisme : la maladresse sociale et la pensée répétitive. et actes.

Depuis que le trouble a été décrit pour la première fois en 1943 par Leo Kanner de Johns Hopkins, les gens ont été vexés par sa nature complexe et paradoxale. Les chercheurs ont avancé une série d'hypothèses qui n'ont pas survécu à l'examen scientifique, l'attribuant à tout, des mères émotionnellement éloignées aux ingrédients des vaccins pour enfants. La génétique a toujours été une voie évidente à explorer, car on savait que l'autisme était souvent héréditaire. Les chercheurs ont donc passé des années à recueillir des données sur les familles touchées et à rechercher des mutations suspectes transmises de parent à enfant.

Les généticiens se sont penchés sur les génomes à la recherche de petites erreurs partagées dans l'ADN qui ont été observées assez fréquemment pour expliquer le trouble. Mais dans l'ensemble, ces tentatives étaient systématiquement non informatives ; pour utiliser la caractérisation de Wigler, ils étaient sans valeur. Bien que la recherche ait révélé quelques variantes génétiques courantes trouvées chez les personnes autistes, chacune de ces variantes n'a qu'un effet insignifiant. L'effort pour trouver les causes génétiques de l'autisme par cette stratégie a été un échec total, explique Gerald Fischbach, directeur scientifique de la Fondation Simons.

C'est précisément le point que Wigler a fait valoir à James Simons lorsque la fondation a demandé son avis. Wigler voulait adopter l'approche inverse : rechercher de nouvelles mutations qui n'étaient pas partagées par les parents et les enfants. Bien qu'extrêmement rares, ces mutations étaient souvent très perturbatrices, créant des effets dévastateurs en une seule génération ; les identifier serait un moyen beaucoup plus efficace de discerner quels gènes sont particulièrement importants dans l'autisme. Wigler a donc exhorté la Fondation Simons à trouver des familles dans lesquelles un seul enfant était autiste, contrairement aux parents et aux frères et sœurs. Grâce à leurs recherches sur le cancer, lui et ses collègues avaient déjà développé la technologie pour détecter les nouvelles mutations, et cela semblait également un moyen plus puissant d'identifier les gènes clés liés à l'autisme.

David Bart
Oiseaux (Oiseaux)
2008

Le passage de Wigler à l'autisme est intervenu à un moment important dans la biologie des troubles du développement. C'était une chose d'impliquer de nouvelles mutations dans le cancer, une maladie qui résulte souvent d'insultes génétiques à l'ADN d'une personne au cours de sa vie. C'en était une autre de suggérer que les mutations de novo jouaient un rôle majeur dans les maladies qui se développent tôt dans la vie. Mais les scientifiques dirigés par Wigler et quelques autres, dont Evan Eichler de l'Université de Washington, avaient commencé à découvrir que le génome lui-même n'était pas ce que les chercheurs précédents avaient envisagé. Alors que le projet du génome humain avait présenté l'ADN génomique comme un seul fil de lettres (la séquence), et que les chercheurs avaient ensuite catalogué des variations constituées principalement de milliers de petites différences d'une lettre ou deux, les généticiens de la nouvelle école trouvaient des bizarreries : d'énormes duplications, des trous et de vastes étendues de segments répétitifs, connus collectivement sous le nom de variantes de nombre de copies. Supposons que vous achetiez un livre, dit Wigler. Nous avons l'habitude d'avoir des livres où la couverture est à droite, les pages sont en ordre et ils racontent une histoire continue. Mais imaginez un éditeur qui duplique ses pages, supprime certaines pages, modifie l'ordre des pages. C'est ce qui se passe dans le génome humain. C'est la variation du nombre de copies.

Cette forme de mutation apparaît avec une fréquence surprenante dans le texte génétique humain. Le groupe de Wigler a d'abord entrevu le phénomène dans les cellules cancéreuses, mais son intuition était que des erreurs de publication similaires pourraient également jouer un rôle dans des maladies comme l'autisme. Effectivement, lorsque les chercheurs ont examiné les génomes de personnes autistes, ils ont souvent trouvé des duplications ou des suppressions d'ADN étranges et à grande échelle - des mutations absentes de la mère ou du père. Le fait qu'ils n'étaient pas hérités suggérait fortement qu'il s'agissait de corruptions récentes du texte génétique, survenant presque certainement dans les spermatozoïdes ou les ovules des parents.

Au fur et à mesure que de plus en plus de familles participaient à la recherche et que les technologies d'identification des mutations s'amélioraient, cet ensemble de travaux a brossé un nouveau tableau de la génétique de l'autisme (en fait, la génétique des troubles neurocognitifs plus généralement), confirmant que les mutations de novo et les variations du nombre de copies expliquent de nombreux cas de troubles. Et ces mutations semblent être particulièrement répandues dans les gènes qui affectent le développement neurologique et la cognition.

Jessica Parc
Le Chrysler Building avec Périhélie et Transit de Vénus #2
2004

En octobre, le groupe de Wigler - avec des collaborateurs dont Eichler à l'Université de Washington et Matthew State à l'Université de Californie à San Francisco - a identifié jusqu'à 300 gènes potentiellement liés à l'autisme. Vingt-sept d'entre eux confèrent un risque considérablement accru lorsqu'ils sont perturbés par ces nouvelles mutations rares. Chaque mutation de novo spécifique est suffisamment rare pour être trouvée dans moins de 1% de la population autiste, mais collectivement, elles peuvent représenter 50% de tous les cas d'autisme, déclare Fischbach de la Fondation Simons.

Certains de ces gènes sont actifs dans les premières semaines du développement prénatal du cerveau ; d'autres passent à la vitesse supérieure après la naissance. Certains affectent la fonction des synapses, les jonctions entre les cellules nerveuses ; d'autres affectent la façon dont l'ADN est emballé (et activé) dans les cellules. Un gène, CHD8 , précédemment lié par le groupe d'Eichler aux enfants atteints d'une forme sévère d'autisme, a également été lié à la schizophrénie et à la déficience intellectuelle. Les sous-types d'autisme semblent être associés à des mutations dans certains gènes, ce qui peut commencer à expliquer des mystères aussi anciens que la raison pour laquelle certains cas d'autisme produisent des symptômes graves tandis que d'autres provoquent des tics comportementaux plus modestes.

Les résultats donnent également un aperçu des raisons pour lesquelles l'autisme est si courant. Permettez-moi de souligner un point critique, et l'une des plus grandes découvertes à venir de la génétique de l'autisme, déclare Jonathan Sebat, professeur à l'Université de Californie à San Diego, qui a précédemment travaillé dans le laboratoire de Wigler et a aidé à révéler ce nouveau paysage génétique. . Nous n'avons pas pleinement apprécié à quel point le génome est plastique, au sens de la quantité de nouvelles mutations qu'il contient. Le génome est en mutation, évolue constamment, et il y a un afflux constant de nouvelles mutations dans la population. Chaque enfant né a environ 60 nouveaux changements dans sa séquence d'ADN, et [un sur] 50 enfants nés ont au moins un grand réarrangement. C'est un contributeur très important aux troubles du développement.

Autre découverte surprenante, certaines régions du génome humain semblent particulièrement sujettes aux perturbations. Non seulement certains de ces points chauds génétiques semblent être liés à de nombreuses formes d'autisme, mais certains d'entre eux ont une histoire évolutive profonde et significative. Si vous les retracez dans le temps, comme le laboratoire d'Evan Eichler a commencé à le faire, vous pouvez commencer à entrevoir l'émergence précisément des traits qui distinguent les humains de tous les autres animaux. C'est un peu une idée folle, dit Eichler, mais c'est comme si l'autisme était le prix à payer pour avoir une espèce humaine évoluée.

Les variations du nombre de copies dans un point chaud spécifique sur le bras court du chromosome 16, par exemple, ont été associées à l'autisme. En comparant l'ADN de chimpanzés, d'orangs-outans, d'un Néandertalien et d'un Dénisovien (un autre humain archaïque) avec les génomes de plus de 2 500 humains contemporains, dont beaucoup sont autistes, Xander Nuttle, membre du groupe d'Eichler, a pu observer cette zone sur le chromosome subissent des changements spectaculaires au cours de l'histoire de l'évolution. connu comme BOLA2 qui semble favoriser l'instabilité. Les primates non humains ont au plus deux copies du gène ; Les Néandertaliens en ont deux ; les humains contemporains en ont entre trois et 14, et les multiples copies du gène apparaissent dans pratiquement tous les échantillons examinés par les chercheurs. Cela suggère que les copies supplémentaires du BOLA2 gène, qui prédispose les gens aux troubles neurodéveloppementaux comme l'autisme, doit également conférer un avantage génétique à l'espèce humaine. Sinon, la pression évolutive aurait éliminé les duplications du génome. En d'autres termes, les mêmes duplications qui peuvent conduire à l'autisme peuvent également créer ce qu'Eichler appelle des pépinières génétiques dans lesquelles apparaissent de nouvelles variantes de gènes qui améliorent la cognition ou un autre trait humain.

Lors d'une réunion de l'American Society of Human Genetics l'automne dernier, Nuttle a rapporté que cette région sujette aux mutations, qui contient plus de deux douzaines de gènes liés à la fonction neurocognitive, se trouve à côté d'un gène intrigant

La tournure évolutive de toute cette histoire, dit Eichler, est que notre génome est vraiment configuré pour échouer, dans le sens où nous sommes enclins à supprimer et à dupliquer. Le revers de la médaille est que ce désavantage sélectif est compensé par l'émergence de nouveaux gènes qui nous ont conféré un avantage sur le plan cognitif.

Jérôme Pompe
Animaux et plantes
2010

Diagnostiquer l'espoir

Malgré les progrès récents de la génétique de l'autisme, il n'y a pas eu beaucoup de différence au niveau du traitement. Thomas Insel, directeur de l'Institut national de la santé mentale, a mis les nouvelles découvertes en perspective dans une interview avec un journaliste de la Fondation Simons lors de la réunion de la Society for Neuroscience en novembre dernier. Cela a été une période de découverte incroyable, a déclaré Insel, mais les familles recherchent des interventions, pas des papiers.

Alors que les chercheurs en génétique identifient davantage de gènes impliqués dans l'autisme, ils commencent à classer les cas d'autisme en fonction de leur association avec des mutations particulières. L'équipe d'Eichler, par exemple, a récemment réuni un groupe de patients porteurs d'une mutation CHD8 gène. Et voilà, dit Eichler, les individus partageaient de nombreux symptômes : 73 %, par exemple, avaient de graves problèmes gastro-intestinaux ( CHD8 , les chercheurs ont découvert par la suite, est également actif dans l'intestin). Ces découvertes pourraient à leur tour indiquer des interventions spécifiques aux gènes un jour. L'espoir à long terme est qu'à mesure que des mutations plus rares associées à l'autisme seront découvertes, les gènes affectés auront tendance à converger de manière à suggérer des voies moléculaires essentielles au développement et à la fonction neurologiques. Les chercheurs s'empressent de souligner que les mutations de novo ne sont qu'une partie de l'histoire de l'autisme. Les scientifiques continuent de rechercher des mutations héréditaires et des variations communes qui peuvent également jouer un rôle important. Mais en utilisant des mutations de novo pour mettre en lumière certains des gènes impliqués, Wigler et d'autres ont redonné espoir au domaine. En effet, bien que Wigler concède qu'il y a un long chemin à parcourir avant que les découvertes génétiques se traduisent en médicaments utiles, il voit des possibilités thérapeutiques dans la nature même de ces mutations. Parce que les enfants autistes ont un mauvais gène et un bon gène, je pense qu'il devrait y avoir des moyens de faire en sorte que ce bon gène soit plus actif, et probablement d'inverser les choses, dit-il.

Les découvertes génétiques suggèrent également que des formes de thérapie encore plus spectaculaires (et éthiquement provocatrices) pourraient être possibles dans un avenir plus lointain. Pour de nombreux gènes que nous pensons maintenant importants pour l'autisme, les gènes sont essentiellement [actifs] entre huit et 16 semaines de développement, explique Eichler. Il faut donc non seulement poser un diagnostic tôt, mais certaines personnes soutiennent qu'il faut intervenir tôt pour faire une grande différence. Et parce que bon nombre des gènes en question sont également liés à l'intelligence, dit Wigler, il sera tentant d'exploiter les technologies émergentes telles que l'analyse du génome prénatal et de nouveaux outils précis d'édition de gènes dans le cadre d'interventions plus larges dans le développement cognitif. C'est un peu dangereux d'y puiser, ajoute-t-il, parce que nous arrivons aux bébés de créateurs et aux Gattaca monde. Le monde de l'autisme nous met face à face avec des trucs de science-fiction.

Aussi urgent que Wigler veuille comprendre le casse-tête de l'autisme, même lui respecte certaines limites à sa curiosité. Lorsqu'on lui a demandé s'il avait déjà été tenté de renouer avec David, le garçon autiste qui a inspiré son intérêt initial pour la maladie, il a pratiquement reculé. Non, dit-il rapidement. Ce serait intrusif. Mais il ne peut toujours pas arrêter de parler du frère de son ancienne petite amie avec quelque chose comme de la crainte. Ce n'était pas comme s'il essayait d'être différent, tu sais ? Il ne l'était pas, dit-il. Au contraire, il faisait probablement le contraire. Mais il était vraiment différent. Et c'était une chose incroyable.

Stephen S. Hall, écrivain scientifique basé à New York, enseigne la communication scientifique et le journalisme à l'Université de New York. Sa dernière histoire pour Examen de la technologie MIT était la nouvelle boîte à outils des neurosciences.

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