Repérer le cancer plus tôt

Le sort individuel des 1,3 million d'Américains diagnostiqués avec un cancer cette année sera en grande partie décidé par un facteur simple : à quel stade la maladie a-t-elle été détectée ?

Le cancer de l'ovaire en offre un exemple effrayant. En raison de ses symptômes vagues, il est généralement ignoré ou mal diagnostiqué, parfois pendant des années. Quatre-vingt pour cent des patientes ne découvrent pas qu'elles en sont atteintes jusqu'à ce qu'elles se soient propagées au-delà des ovaires. À ce stade, il est généralement incurable; seul un patient sur trois survit cinq ans après le diagnostic. D'un autre côté, la chirurgie peut guérir 90 pour cent des patientes dont le cancer est détecté alors qu'elles sont encore confinées à l'ovaire. Même les cancers notoirement mortels du poumon et du pancréas sont tout sauf une condamnation à mort, s'ils sont détectés suffisamment tôt. Les cancers peuvent presque toujours être guéris par des techniques chirurgicales simples et classiques, s'ils sont détectés tôt, explique Bert Vogelstein, généticien moléculaire au Howard Hughes Medical Institute de Johns Hopkins.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de juillet 2004

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Le problème, bien sûr, est que les cancers, qui commencent par quelques cellules déviantes, sont par nature difficiles à diagnostiquer précocement. Au cours des dernières années, cependant, une nouvelle méthode a émergé qui promet de fournir des tests sanguins simples qui identifient facilement et avec précision les profils moléculaires révélateurs de divers cancers. On sait depuis longtemps que le cancer laisse des traces dans le sang, mais ces indices sont déroutants et ambigus. Le sang s'infiltre dans tous les tissus de votre corps, 60 fois par seconde, le traversant, explique Lance Liotta, pathologiste des National Institutes of Health. Vous pourriez imaginer qu'il y aurait des fragments de ce qui se passe dans chaque cellule et chaque tissu, se retrouvant dans la circulation.

Profilage des protéines

Le dépistage systématique de la plupart des types de cancer n'existe pas aujourd'hui. À quelques exceptions importantes près, le dépistage du cancer a été un échec; même des méthodes largement approuvées, telles que l'auto-examen des seins et des testicules et la mammographie, ont été critiquées. Ces tests omettent trop de cancers et détectent trop de faux positifs, des découvertes suspectes qui s'avèrent bénignes. Le résultat : beaucoup d'anxiété, de nombreuses biopsies et opérations exploratoires inutiles et relativement peu de guérisons.

Les quelques tests sanguins existants pour le cancer ne sont pas meilleurs. Prenez, par exemple, le PSA, le test pour le cancer de la prostate, et le CA-125, pour le cancer de l'ovaire. Les deux sont nommés d'après les protéines qu'ils recherchent, et les deux sont terribles. Le PSA, que l'American Urological Society recommande d'offrir à tout homme de plus de 50 ans, passe à côté d'environ un tiers des patients atteints de cancer, explique David Sidransky, chercheur sur le cancer à Johns Hopkins, et il appelle faussement les patients positifs au PSA comme ayant un cancer d'environ un tiers du temps. Pour le cancer de l'ovaire, le tableau est encore pire. Seulement environ la moitié des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire à un stade précoce présentent des niveaux élevés de CA-125 et le taux de faux positifs est élevé, car certaines affections bénignes provoquent une surproduction de la protéine. Par conséquent, le CA-125 n'est approuvé que pour surveiller la progression ou la récurrence du cancer de l'ovaire, et non pour le dépistage.

George Wright, biologiste cellulaire à la Eastern Virginia Medical School de Norfolk, a passé toute sa carrière de chercheur de plus de 40 ans à essayer de trouver de meilleurs marqueurs diagnostiques pour la détection précoce du cancer. Il a été naturellement frustré. Peut-être qu'un biomarqueur protéique que [nous] avons découvert détecterait 20 à 30 pour cent, et non 100 pour cent, des cancers, dit Wright. Tout aussi inutiles sont les marqueurs qui diagnostiquent à tort des personnes en bonne santé comme étant malades, quel que soit le nombre de cancers qu'ils révèlent. Pour être utile pour le dépistage de routine, un test sanguin pour le cancer doit être presque parfait.

En 1998, Wright a lu un article dans un magazine spécialisé sur une société de biotechnologie en Californie qui examinait les modèles de protéines ; soudain, ce test presque parfait semblait possible. La société basée à Fremont, Ciphergen Biosystems, a affirmé que quelques gouttes de sang pourraient révéler des centaines de protéines simultanément, lorsqu'elles sont analysées avec un instrument de laboratoire standard appelé spectromètre de masse. Les protéines, cependant, ne sont pas explicitement identifiées; à la place, la machine imprime un schéma de pics et de creux nets, chaque pic représentant le niveau sanguin d'une protéine inconnue. Ciphergen pensait que comparer les résultats de patients atteints de cancer à ceux de sujets sains pourrait faciliter la recherche de biomarqueurs du cancer, car de nombreuses protéines sont surproduites dans les cellules tumorales. Correctement identifiées et étudiées, ces protéines pourraient conduire à de meilleurs tests de dépistage du cancer. Mais Wright avait une idée encore plus audacieuse : les motifs eux-mêmes pourraient fournir une signature toute faite pour le cancer. La stratégie consistant à utiliser des modèles, si elle fonctionnait, réduirait des années, voire des décennies, le temps nécessaire à la création d'un test, car elle éliminerait le besoin d'identifier les protéines individuelles et les moyens parfaits pour les détecter.

Wright a également soupçonné que les tests basés sur les profils de protéines cancéreuses pourraient identifier le cancer avec plus de précision que n'importe quelle protéine. Ils seraient plus efficaces que tout ce qui était disponible, se souvient-il avoir dit au PDG de Ciphergen, qui était sceptique. Mais Wright a acheté une machine Ciphergen en janvier 1999 et a commencé à rechercher lui-même des modèles incriminés.

Esquisse d'une solution

Wright n'était pas seul. À l'époque où il commençait son travail, la même approche s'est présentée à Liotta du NIH et au chercheur de la Food and Drug Administration des États-Unis, Emanuel Petricoin. Petricoin et Liotta savaient que le cancer, au niveau de la cellule, engendre une cacophonie de changements, à la fois dans le tissu tumoral et dans le tissu normal qui l'entoure. Cette complexité semble impénétrable. Mais le duo pensait pouvoir exploiter cette complexité même pour générer une empreinte digitale du cancer à partir de traces de la maladie circulant dans le sang.

Comme Wright, Petricoin et Liotta ont utilisé un système Ciphergen pour générer des profils de protéines à partir d'échantillons de sang. Leurs premières tentatives pour trouver des modèles de cancer ont échoué, cependant, parce qu'ils essayaient simplement de jongler avec trop d'informations. Puis, en juin 1999, une solution est apparue. Petricoin et son ami Peter Levine, un avocat du Maryland avec une formation en analyse de données, discutaient du problème lors d'un brunch ; Levine a suggéré d'utiliser des algorithmes de reconnaissance de formes pour donner un sens à l'énorme quantité de données. Levine, qui avait envisagé d'utiliser de tels algorithmes pour analyser les tendances boursières et les échanges de matières premières, a esquissé l'idée du cancer sur une serviette en papier. En cinq minutes environ, nous avons tous les deux réalisé que ce serait une approche vraiment fascinante, se souvient Petricoin.

Ils l'ont donc testé avec Ben Hitt, un ingénieur logiciel qui a emprunté les algorithmes nécessaires à la théorie de l'intelligence artificielle. En fait, des modèles de cancer ont émergé et, en 2000, Levine et Hitt ont fondé Correlogic Systems pour développer des tests sanguins pour les cancers. Début 2002, les chercheurs ont publié des résultats dans la revue médicale britannique Lancette , montrant qu'ils pouvaient utiliser un modèle protéique spécifique pour détecter le cancer de l'ovaire. Leur test a correctement identifié 50 femmes sur 50 atteintes d'un cancer et a correctement obtenu un résultat négatif pour 63 des 66 femmes non atteintes. Plus tard baptisé OvaCheck, il promettait d'être le premier test sanguin suffisamment précis pour être utilisé pour le dépistage général du cancer de l'ovaire. À la fin de 2002, Correlogic avait autorisé OvaCheck à deux grands laboratoires commerciaux et prévoyait un lancement de produit en 2004.

Pendant ce temps, le groupe de Wright en Virginie progressait également. À l'aide d'un algorithme différent, Wright et le biologiste moléculaire de Virginie orientale John Semmes ont montré qu'un modèle protéique pouvait distinguer le cancer de la prostate d'une affection non cancéreuse courante, l'hypertrophie bénigne de la prostate, dans 25 cas sur 30. Le test PSA, en revanche, est incapable de distinguer les deux conditions.

Alors que Wright souligne que les résultats sont préliminaires, la technologie continue de progresser vers la commercialisation. Un grand essai initial dans de nombreux centres médicaux devrait se terminer dans environ un an ; un essai de validation final se terminera, si tout se passe bien, en 2006. Et la Virginie orientale a déjà concédé sous licence sa technologie à une société non divulguée pour un éventuel développement en un test de diagnostic à part entière.

Science indésirable ?

Compte tenu des enjeux, une approche prudente a du sens. En fait, Correlogic, qui a fait progresser sa technologie de manière beaucoup plus agressive que le groupe Eastern Virginia, a subi un revers critique l'hiver dernier. En septembre 2003, Correlogic a annoncé lors de la réunion annuelle de l'Ovarian Cancer National Alliance, un groupe de défense des patients, qu'OvaCheck serait sur le marché au début de 2004. Mais en février, les plans de commercialisation ont été suspendus lorsque la FDA a notifié Correlogic et ses deux partenaires que le test pourrait nécessiter une approbation réglementaire, ce qui n'est généralement pas exigé des tests de diagnostic commercialisés par les laboratoires cliniques. Maintenant, la société et la FDA élaborent un plan pour aller de l'avant.

La plus grosse erreur a été d'annoncer que vous aviez un test sanguin, explique Semmes de Virginie orientale, qui note que Correlogic n'avait même pas finalisé son schéma de diagnostic, du moins sous forme publiée, au moment de l'annonce. Cette affirmation, je pense, a énormément blessé le terrain. Même Petricoin et Liotta ont pris leurs distances par rapport au test qu'ils ont contribué à lancer.

Le domaine doit également faire face à un contrecoup scientifique contre toute l'idée de diagnostic de modèle de protéine. Eleftherios Diamandis, un spécialiste du cancer à l'Université de Toronto en Ontario, appelle l'original Lancette papier de cancer de l'ovaire complet indésirable. Diamandis soutient que les motifs ne représentent pas réellement les protéines produites par les cellules cancéreuses. La technologie échouera, car les molécules qu'ils surveillent ne sont pas les bonnes, dit Diamandis. Je ne pense pas que la spectrométrie de masse, la façon dont elle l'exécute, soit suffisamment sensible. Au lieu de cela, il demande instamment d'identifier d'abord les protéines derrière les pics, pour s'assurer qu'il s'agit bien de protéines cancéreuses, puis de développer des tests standard pour les détecter. Ensuite, nous pouvons tous les assembler et nous pouvons faire un diagnostic clinique raisonnablement bon, dit Diamandis.

Petricoin croit fermement que les instruments suivent les protéines du cancer, mais admet que la preuve ne peut venir que d'essais rigoureux. La seule façon de prouver que c'est réel ou non est par la validation, comme tout biomarqueur, dit-il. L'effort en vaut la peine, ajoute-t-il, car la génération de modèles est relativement simple, tandis que l'identification des protéines et la traduction de ces connaissances en un test de laboratoire utile pourraient prendre des années, même avant les essais cliniques. Le débat sur la question de savoir s'il est essentiel ou non d'identifier les protéines particulières ou d'autres molécules qui composent un motif, c'est [argumenter] combien d'anges dansent sur la tête d'une épingle, convient Levine. Si ce que vous pouvez faire à court terme, c'est développer des diagnostics qui sauveront des vies, pour moi c'est le début de la fin de la discussion.

Tester l'avenir

Petricoin et Liotta, également non découragés par les critiques, avancent régulièrement, bien que séparément de Correlogic. Ils évaluent leur propre test de cancer de l'ovaire dans un essai clinique pour les femmes en rémission, pour détecter le retour de la maladie. Ils ont l'intention de soumettre la méthode à l'examen de la FDA et de concéder sous licence la technologie connexe de manière non exclusive à toute entreprise intéressée à l'offrir.

Les deux scientifiques préparent également des tests similaires pour les cancers du pancréas, du poumon et de la prostate. Ils envisagent un avenir dans lequel un petit échantillon de sang, prélevé périodiquement dans le cabinet du médecin, révélera une image complète de l'état actuel de la maladie dans l'ensemble du corps. Notre objectif est de montrer qu'en fait, vous pouvez proposer un modèle de protéine qui peut discriminer la maladie et pour le [National Cancer Institute] de prendre cela jusqu'à l'approbation de la FDA, dit Petricoin.

Mais le premier test de diagnostic basé sur le profilage des protéines sera probablement un test de cancer de l'ovaire de Ciphergen, la société dont la machine a tout déclenché. Ciphergen n'utilise pas de modèle en soi, mais s'en tient plutôt à son approche initiale, plus conservatrice : utiliser des modèles de protéines pour trouver des marqueurs qui sont ensuite identifiés individuellement et validés pour leur capacité à distinguer le cancer du non-cancer.

L'entreprise conçoit des tests qui utilisent la spectrométrie de masse pour détecter ces marqueurs spécifiques, par opposition au profil global des protéines. Ciphergen travaille également sur des tests de cancer du pancréas et de la prostate, mais son test de cancer de l'ovaire, basé sur trois marqueurs protéiques, est le plus avancé. Notre objectif est de commercialiser le test d'ici la fin de cette année ou au début de l'année prochaine, a déclaré Gail Page, présidente de la division diagnostic de Ciphergen.

L'ouverture des vannes pour des tests similaires dépend de ses performances. Mais Ciphergen s'est engagé à utiliser le profilage des protéines comme base pour de nouveaux et meilleurs diagnostics du cancer. Nous pensons que ce sera la vague du futur, déclare Eric Fung, directeur des affaires cliniques de Ciphergen et l'un des initiateurs du test du cancer de l'ovaire. Il y a une transition entre des marqueurs uniques et des marqueurs multiples, et un jour, cela évoluera vers des modèles, dit-il. C'est mon point de vue personnel que nous pouvons nous retrouver là, mais nous n'y sommes pas encore.

Cependant, de nombreux scientifiques et entreprises entreprenants parient que les modèles seront prêts à être utilisés dans quelques années seulement. Et ils s'attendent à ce que les modèles diagnostiquent le cancer plus tôt, plus précisément et de manière plus fiable qu'un ensemble limité de marqueurs connus comme celui de Ciphergen, aussi bien choisi soit-il. Wright, par exemple, bien que maintenant à la retraite et jouant un rôle consultatif, continue toujours sa quête d'un test de cancer précis basé sur la reconnaissance des formes. Quatre décennies d'échec lui ont appris à être prudent, mais il ne peut cacher son excitation. Il nous faudra plusieurs années pour savoir si cela peut être définitivement prouvé utile, dit-il. Pourtant, ajoute-t-il, c'est très excitant, très prometteur.

Les tests basés sur les schémas protéiques, s'ils fonctionnent, pourraient aider à sauver des millions de vies. Mais comme Wright et d'autres chercheurs sur le cancer le savent bien, ils ne sont pas le dernier mot dans le diagnostic du cancer. Il n'y a pas d'élixir magique, dit Petricoin. Rien ne remplacera un médecin intelligent travaillant avec un patient.

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