Repérer le cancer dans une fiole de sang

Il a vu son frère mourir d'un cancer qu'aucun médicament ne pouvait guérir. Maintenant, l'un des chercheurs sur le cancer les plus renommés au monde dit qu'il est temps pour le plan B. Par

• Antonio Régalado page d'archives

11 août 2014

Les réponses dont Bert Vogelstein avait besoin et craignaient se trouvaient dans l'échantillon de sang.

Vogelstein est l'un des scientifiques les plus cités au monde. Il a été décrit, dans les années 1980, comme s'étant introduit dans le cockpit du cancer après que lui et ses collègues de l'Université Johns Hopkins aient montré pour la première fois exactement comment une série de mutations de l'ADN, s'accumulant silencieusement au fil des décennies, rendaient les cellules cancéreuses. ADN endommagé, il a aidé à prouver, est la cause du cancer.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de septembre 2014

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Imaginez maintenant que vous puissiez voir ces mutations – voir le cancer lui-même – dans une fiole de sang. Presque tous les types de cancer libèrent de l'ADN dans la circulation sanguine, et le laboratoire de Vogelstein à Johns Hopkins a développé une technique, appelée biopsie liquide, qui peut trouver le matériel génétique révélateur.

La technologie est rendue possible par des instruments qui séquencent rapidement l'ADN dans un échantillon de sang afin que les chercheurs puissent repérer l'ADN tumoral même lorsqu'il est présent à l'état de traces. Les scientifiques de Hopkins, travaillant aux côtés de médecins qui traitent des patients dans le plus grand centre d'oncologie de Baltimore, ont maintenant étudié le sang de plus d'un millier de personnes. Ils disent que les biopsies liquides peuvent détecter un cancer bien avant que les symptômes de la maladie n'apparaissent.

Cet échantillon de sang particulier, cependant, était personnel. C'était du frère de Vogelstein, un chirurgien orthopédiste d'un an son cadet. Il luttait contre un cancer de la peau et la maladie se propageait déjà. On espérait qu'il réagirait à un nouveau type de médicament, mais le traitement provoque un gonflement et il est difficile de dire à partir d'une radiographie ou d'un scanner si le cancer fond ou non. Vogelstein a donc utilisé la nouvelle technologie de son laboratoire. Si l'ADN du cancer avait disparu du sang, ils pourraient célébrer. S'il était toujours là, peut-être qu'il pourrait diriger son frère vers une drogue de la dernière chance.

Nous avons essayé de guider le traitement. C'était l'espoir, de toute façon, dit Vogelstein. Sa voix se raidit. Il ne dit pas ce qui s'est passé ensuite.

La nécrologie de Barry Vogelstein, né à Baltimore, est parue le 3 juillet 2013.

Nous ne gagnons pas la guerre contre le cancer, et la mort du frère de Vogelstein montre pourquoi. Trop de cancers sont attrapés alors qu'ils sont devenus incurables. Chaque année, 91 milliards de dollars sont dépensés en médicaments anticancéreux dans le monde, mais la plupart de ces médicaments sont administrés aux patients lorsqu'il est trop tard. Les traitements les plus récents, créés à des coûts exorbitants, coûtent 10 000 $ par mois et prolongent souvent la durée de vie de quelques semaines seulement. Les entreprises pharmaceutiques développent et testent plus de médicaments pour le cancer en phase terminale que pour tout autre type de maladie.

Nous, en tant que public et en tant que scientifiques, avons été fascinés par cette idée de guérir les cancers avancés, dit Vogelstein. C'est le plan A de la société. Je ne pense pas que cela doive être le cas. Il existe d'autres moyens de réduire les décès par cancer : porter un écran solaire, ne pas fumer et se faire dépister pour attraper le cancer tôt. Pour Vogelstein, toutes ces mesures préventives représentent le plan B car elles reçoivent beaucoup moins d'attention et de financement. Pourtant, lorsque la prévention fonctionne, elle donne de meilleurs résultats que n'importe quel médicament. Aux États-Unis, le risque de mourir d'un cancer colorectal est inférieur de 40 % à ce qu'il était en 1975, une diminution principalement due au dépistage par coloscopie. Le cancer de la peau mélanome peut également être traité par chirurgie s'il est détecté tôt. Nous pensons que le plan B doit être le plan A, dit Vogelstein.

Les nouveaux tests sanguins pourraient rendre cela possible. Pour la première fois, selon les chercheurs de Hopkins, ils sont à la portée d'un outil de dépistage général qui pourrait être utilisé pour scanner largement - peut-être lors d'un examen physique annuel - des traces moléculaires de cancer chez les personnes ne présentant aucun symptôme. Nous pensons avoir résolu la détection précoce, déclare Victor Velculescu, un chercheur de Hopkins qui dirige un laboratoire dans le bâtiment à côté de Vogelstein.

Faire de ce dépistage une pratique de routine en médecine sera un défi. Une difficulté est que même si le test peut détecter la présence d'ADN cancéreux dans le corps, les médecins peuvent ne pas savoir où se trouve la tumeur, à quel point elle est dangereuse ou même si elle vaut la peine d'être traitée. Nous devons être prudents quant à la façon dont nous en parlons, déclare Daniel Haber, directeur du Massachusetts General Hospital Cancer Center. Il pense que les tests sanguins ADN sont loin d'être prêts et dit que de très grandes études seront nécessaires pour prouver qu'ils sont utiles. Il y a un énorme bar à franchir, dit-il.

Malgré un tel scepticisme, la technologie attire l'attention. Tony Dickherber, responsable du programme des technologies d'analyse moléculaire innovantes à l'Institut national du cancer, affirme que l'idée de scanner le sang pour l'ADN tumoral était au mieux marginale il y a seulement trois ans. Mais maintenant, des laboratoires et des entreprises de la Californie à Londres se lancent, produisant un flux d'améliorations de la technologie de dépistage sanguin et de nouvelles données à l'appui. Les gens commencent à penser que [Vogelstein] a raison - cela pourrait être la meilleure façon de faire un diagnostic précoce, dit-il. [It] pourrait être fait beaucoup plus largement que les autres technologies de dépistage dont nous disposons, et vous pourriez dépister une gamme incroyable de cancers.

En février, des médecins de Hopkins et de 23 autres institutions ont fourni la plus grande enquête à ce jour sur leurs conclusions. Ils ont étudié les tumeurs de 846 patients atteints de 15 types de cancer différents. Ils ont trouvé de l'ADN tumoral dans le sang de plus de 80% des patients atteints de cancers avancés, du type qui se sont propagés, et d'environ 47% de ceux dont le cancer était encore localisé et au stade le plus précoce. Dans le cancer colorectal avancé, l'ADN était toujours visible.

Pour la première fois, selon les chercheurs de Hopkins, ils sont à la portée d'un outil de dépistage général qui pourrait être utilisé pour scanner largement - peut-être lors d'un examen physique annuel - des traces moléculaires de cancer chez les personnes ne présentant aucun symptôme.

Les résultats pourraient ne pas sembler impressionnants à première vue. Un test qui rate la moitié du temps ? L'avantage est que les tests sont extrêmement spécifiques, selon Velculescu. Si vous faire avez de l'ADN tumoral, il semble, jusqu'à présent, que vous ayez également un cancer. Cela pourrait donner au dépistage ADN un avantage sur les tests actuels pour le cancer de la prostate et du sein, qui produisent fréquemment des faux positifs. Il est normal d'avoir de l'ADN circulant dans le sang; il n'est pas normal d'avoir de l'ADN circulant qui correspond à une tumeur, explique Stefanie Jeffrey, chef de la recherche en oncologie chirurgicale à l'Université de Stanford.

Pour Vogelstein, les tests sanguins signifient qu'il peut être possible d'attraper plus de la moitié des cancers à un stade précoce et de les guérir potentiellement par une intervention chirurgicale. S'il y avait un médicament qui guérissait la moitié des cancers, il y aurait un défilé de téléscripteurs à New York, dit-il.

Premiers jours

La guerre contre le cancer du président Nixon a été lancée en 1971, lorsque Vogelstein était à l'école de médecine. Des années de frustration ont suivi, car les médicaments n'ont pas réussi à réduire considérablement les décès par cancer. Ce qui a changé, c'est que nous savons maintenant ce qui cause le cancer. Les travaux de Vogelstein dans les années 1980, menés avec son collègue Kenneth Kinzler, ont permis de démontrer le rôle crucial des gènes mutés dans la maladie. Et les scientifiques ont maintenant rassemblé une liste de plus de 150 gènes qui semblent être les principaux moteurs. Même si le paysage génétique du cancer est complexe, toutes les mutations de l'ADN font une chose : elles permettent à certaines cellules de continuer à se multiplier alors que des cellules normales mourraient. Le déséquilibre qui en résulte est le cancer.

Pour les sociétés pharmaceutiques, cette idée et la liste des gènes ont été le point de départ d'efforts d'un milliard de dollars pour développer de nouveaux médicaments pour les cancers avancés. Mais pour Vogelstein, le fait de savoir que les mutations de l'ADN causent le cancer a toujours signifié quelque chose de différent : qu'il devrait être possible de repérer les changements révélateurs très tôt, bien avant que la maladie ne soit généralement diagnostiquée. Et en oncologie, c'est un truisme : plus tôt vous détectez un cancer, meilleures sont vos chances.

Considérons le cancer colorectal, le type que Vogelstein a le plus étudié. Cela commence par une seule mutation d'un gène appelé APC . Pourtant, il faut en moyenne 30 ans à partir de ce moment pour que les cellules acquièrent plusieurs autres mutations de l'ADN dont elles ont besoin pour se propager et tuer. Environ 600 000 personnes meurent chaque année du cancer colorectal. Presque tous mourront uniquement parce que leur cancer n'a pas été détecté au cours des 27 premières années d'existence de la tumeur, dit Vogelstein. C'est une immense fenêtre pour intervenir dans ce processus.

Le problème est que, jusqu'aux tests sanguins, il n'y avait pas de moyen très simple de rechercher ces mutations. Vogelstein travaille sur des schémas de détection précoce depuis les années 1990, lorsqu'il a commencé à rechercher l'ADN tumoral dans l'urine et les selles, en utilisant les méthodes laborieuses disponibles à l'époque. Il estime que la prévention et le dépistage reçoivent encore trop peu d'attention, le plaçant, encore aujourd'hui, dans une minorité absolue de chercheurs. Il estime que 100 fois plus de dollars de recherche vont aux médicaments qu'à ces stratégies.

Cela peut expliquer pourquoi, malgré sa prééminence, Vogelstein semble avoir une puce sur son épaule. Le groupe de recherche Hopkins, qui comprend plusieurs autres chercheurs bien connus, n'hésite pas à publier de nouvelles idées, mais il fait souvent l'effort d'abattre des concepts scientifiques qui sont à la mode ailleurs. Tout jeune scientifique qui souhaite y travailler, selon les traditions du laboratoire, doit d'abord présenter ses travaux scientifiques antérieurs en portant une couronne Burger King.

louis diaz

Les travaux du laboratoire sur les tests sanguins ont été dirigés par Luis Diaz, un oncologue devenu le protégé de Vogelstein. Il a eu l'idée de tester le sang pour l'ADN du cancer en 2005, alors qu'il cherchait à savoir si une bactérie mangeuse de chair pouvait être utilisée pour éradiquer les tumeurs. Le travail consistait à transplanter des cancers humains chez des souris, et Diaz se souvient qu'il avait besoin d'un moyen de surveiller les tumeurs chez la souris sans la tuer. Lui et un collègue ont décidé qu'ils pourraient peut-être le faire avec un test sanguin. Bientôt, ils ont vu le niveau d'ADN humain baisser et augmenter au fur et à mesure que le traitement fonctionnait ou échouait. S'ils pouvaient surveiller l'ADN d'une tumeur humaine chez la souris, cela ne fonctionnerait-il pas aussi chez l'homme ?

L'idée n'était pas entièrement nouvelle. On sait depuis 1948 que l'ADN flottant librement circule dans nos veines et nos artères. C'est normalement un déchet de cellules mortes. Mais les tumeurs libèrent également de l'ADN dans le sang. La portion d'ADN dans le sang qui provient de tumeurs peut atteindre 87 % chez une personne mourant d'un cancer, mais souvent la quantité est extrêmement faible.

Lorsque Diaz a commencé à se pencher sur la question, tout cela n'était pas encore un fait, mais une possibilité boueuse. Pour développer la biopsie liquide, les scientifiques de Hopkins ont d'abord dû inventer des moyens de sélectionner l'ADN tumoral à partir d'un arrière-plan écrasant d'ADN normal. Travaillant avec du sang donné par des patients atteints d'un cancer colorectal que Diaz traitait à Baltimore, les chercheurs n'ont initialement suivi que quatre gènes cancéreux. Pourtant, ils pouvaient voir que l'ADN tumoral dans le sang disparaissait rapidement - même en un jour - après que ces patients aient subi une intervention chirurgicale ou un traitement médicamenteux. Les sujets témoins sains n'ont jamais été testés positifs. Nous avons réalisé que ce test peut poser et répondre à la question « Ai-je un cancer ? », déclare Diaz.

Hopkins pense que son test pourrait être plus sensible que n'importe quel outil dont disposent actuellement les médecins, du moins pour les cancers trop petits pour être vus avec un appareil d'imagerie. Vogelstein estime qu'une tumeur doit contenir au moins 10 millions de cellules, soit à peu près la taille d'une tête d'épingle, pour éliminer une quantité détectable d'ADN. Pour être visible sur une IRM, en revanche, une tumeur doit avoir environ 100 fois cette taille et contenir au moins un milliard de cellules.

Les médecins de Hopkins ont commencé à utiliser les tests ADN dans le but de déterminer s'il reste des cellules malignes chez les patients dont les tumeurs ont été enlevées chirurgicalement. En collaboration avec Peter Gibbs, un oncologue australien, ils ont scanné des échantillons de sang de 250 patients opérés d'un cancer du côlon à un stade précoce. La plupart de ces personnes s'avéreront guéries, mais jusqu'à 30% devraient subir une rechute car toutes les cellules tumorales n'ont pas été retirées. Le problème est que les médecins ne savent pas quels patients rechuteront. Le chirurgien dira: 'Ne vous inquiétez pas, nous avons tout compris', déclare Diaz. C'est frustrant pour moi, parce qu'alors je dois dire au patient : 'Nous ne savons pas vraiment si vous êtes guéri.' Les survivants peuvent être pris dans un état d'incertitude, sans savoir si leur maladie réapparaît, peut-être de manière plus dangereuse. former. Et la situation peut durer des années.

Les patients pourraient être effrayés, les médecins ne sachant pas comment agir. L'idée de dépister des personnes en bonne santé et de leur dire 'Oh, regardez, il y a un cancer quelque part mais nous ne savons pas où il est' - eh bien, ce serait la mort de l'ensemble [idea], dit un oncologue.

Les patients en Australie sont vérifiés pour l'ADN tumoral dans leur sang six semaines après la chirurgie. Jusqu'à présent, disent les chercheurs, ils ont correctement identifié environ la moitié des personnes qui ont rechuté par la suite. À l'avenir, dit Vogelstein, ces patients pourraient être signalés pour recevoir une chimiothérapie, ce qui sauverait probablement au moins un tiers d'entre eux. Pourtant, les limites du test sont également apparentes, puisqu'il manque encore la moitié des patients dont le cancer est réapparu plus tard.

Diaz dit que cela peut être dû au fait que les cellules cancéreuses restantes ne dégagent pas suffisamment d'ADN pour être détectées. Nous avons peut-être atteint les limites biologiques, dit-il. Cependant, l'ADN du cancer pourrait atteindre des niveaux détectables au fil du temps, et le fait de retester périodiquement les patients pourrait le détecter. Même si les tests de Hopkins restent expérimentaux, Diaz dit qu'il a suffisamment confiance en eux pour dire à certains patients qu'ils sont toujours malades et à d'autres qu'ils sont probablement guéris. Six à huit semaines plus tard, on peut leur dire s'ils sont guéris, dit-il. C'est très satisfaisant.

Dépistage de masse

Vogelstein dit que son objectif ultime est de transformer les tests sanguins en un moyen de dépister systématiquement tout le monde pour le cancer. Les chercheurs de Hopkins pensent qu'ils ont une version du test qui peut le faire. Au lieu de suivre quelques gènes clés du cancer, ils séquencent le génome entier d'une personne à l'aide de l'ADN de l'échantillon de sang. Cela leur permet de compter la fréquence à laquelle des morceaux de matériel génétique sont égarés ou semblent brouillés. Une grande quantité d'ADN réarrangé est un effet secondaire moléculaire observé uniquement sur les chromosomes des cellules cancéreuses - un indice que le cancer est présent. Mais une séquence complète du génome coûte toujours cher. Si une personne a un cancer, cela ne vous dérange pas de dépenser 5 000 $ pour un test ADN. Mais vous ne pouvez pas avoir un test qui coûte 1 000 $ que vous pouvez faire lors d'un examen physique annuel, dit Vogelstein. L'objectif est d'obtenir une technologie suffisamment bon marché pour être utilisée dans le dépistage.

Cela pourrait prendre du temps. Le coût du séquençage de l'ADN a chuté très rapidement, mais un génome à 100 $ - le prix qui pourrait être suffisamment bas pour un test de dépistage général - pourrait être dans 10 ans. Entre-temps, Hopkins a commencé plusieurs études, principalement sur des individus prédisposés au cancer, pour déterminer si les techniques peuvent attraper des tumeurs précocement chez des personnes en bonne santé. L'un concerne 800 personnes à risque de cancer du pancréas. Dans ces cas inhabituels, les gens ont des kystes sur le pancréas qui se transforment parfois en cancer, mais parfois non. L'essai clinique a commencé à suivre des patients en 2012, et les chercheurs auront leur premier aperçu des résultats à la fin de cette année.

Le cancer du pancréas est un bon test pour le dépistage précoce. Ce n'est pas un cancer très courant, mais c'est la quatrième cause de décès par cancer aux États-Unis, car il n'est guéri que 4% du temps. S'il est détecté très tôt, avant qu'il ne se propage, le taux de survie s'élève à environ 25 %. (Le fondateur d'Apple, Steve Jobs, est décédé d'un autre type de cancer du pancréas, appelé tumeur neuroendocrinienne, à 56 ans.)

Mais étendre les tests ADN à tout le monde est un énorme pas en avant. Haber, l'oncologue général de masse, dit que la technologie, telle qu'elle est actuellement conçue, pourrait dire à un médecin si un cancer est présent. Mais contrairement à une analyse d'imagerie ou à une biopsie, cela pourrait vous laisser deviner où il se trouve dans le corps. Les patients auraient peur, les médecins ne sauraient comment agir. L'idée de dépister des personnes en bonne santé et de leur dire 'Oh, regardez, il y a un cancer quelque part mais nous ne savons pas où il se trouve' - ​​eh bien, ce serait la mort de toute [l'idée], dit Haber.

La médecine a un précédent de mauvaise gestion des tests prédictifs. Considérez le test PSA, qui détecte une protéine liée au cancer de la prostate. Non seulement le test produit des faux positifs la plupart du temps, mais certaines des tumeurs qu'il détecte réellement ont une croissance si lente qu'elles ne valent pas la peine d'être traitées. Des millions d'hommes ont fini par se faire soigner pour des cancers qui ne les auraient finalement pas touchés. Selon une estimation, pour 47 hommes dont la prostate a été enlevée, un seul décès par cancer a été évité. Des études menées par des chercheurs du Dartmouth College suggèrent que la mammographie entraîne également un surdiagnostic et un surtraitement. Environ 25 % des cancers du sein découverts et traités n'auraient causé aucun symptôme. Vous testez tout le monde et finissez par traiter des gens pour des maladies qui n'auraient jamais eu d'importance, soit parce qu'elles n'auraient pas progressé, soit parce que les gens meurent d'autre chose, explique Jonathan Skinner, économiste de la santé à Dartmouth. L'inconvénient d'un dépistage précoce peut être très élevé.

Chez Hopkins, cependant, Velculescu dit qu'il espère que le dépistage ADN de masse du cancer deviendra une réalité. Si vous ne pouvez pas faire la différence, alors vous voudriez peut-être rester ignorant, dit-il. Mais je ne peux pas imaginer que connaître le cancer n'aiderait pas les patients. Peut-être que nous n'agirons pas radicalement sur chaque élément d'information. Peut-être qu'on ne fait rien. Mais avec ces tests, il serait si facile de continuer à les faire et de dire au patient : 'Voyons comment ça évolue'.

Jusqu'à présent, les entreprises ne parlent pas haut et fort d'un large dépistage du cancer chez des patients apparemment en bonne santé. Pour l'instant, Personal Genome Diagnostics, une startup de tests de diagnostic fondée par Diaz et Velculescu, et plusieurs concurrents, comme Boreal Genomics et Guardant Health, n'offrent des biopsies liquides qu'aux patients qui luttent contre un cancer à un stade avancé. Pour ces patients, les tests peuvent révéler si un traitement fonctionne à temps pour essayer autre chose si ce n'est pas le cas. Une autre utilisation précieuse de la technologie consiste à suivre les mutations spécifiques de l'ADN à l'origine des tumeurs d'un patient. Étant donné que de nombreux nouveaux médicaments contre le cancer sont ciblés - ils bloquent des processus moléculaires spécifiques - les patients ne les reçoivent que si leur tumeur est du type susceptible de réagir. Les médecins peuvent déjà utiliser des tests ADN sur des morceaux de tumeur obtenus par biopsie tissulaire. Mais les tests sanguins non invasifs pourraient être plus faciles et plus sûrs, permettant aux patients d'être évalués plus fréquemment. Étant donné que l'ADN du cancer est en constante mutation, cela pourrait aider les patients à changer de médicament le cas échéant.

Pour Helmy Eltoukhy, le PDG de Guardant, les biopsies liquides sont une idée énorme avec de nombreuses applications. Pour des raisons commerciales et médicales, sa société ne commercialise jusqu'à présent les tests qu'aux personnes atteintes de cancer. Mais il dit que les tests de dépistage précoces sont sur la feuille de route de son entreprise. C'est évidemment le Saint Graal, dit-il. Imaginez les applications, et c'est sur cela que nous travaillons.

J'ai demandé à Vogelstein, qui a 65 ans, et à Velculescu, qui a 44 ans, s'ils s'étaient déjà testés. Les deux ont dit non. Pourtant, dans l'ensemble, les hommes aux États-Unis ont 40% de chances de développer un cancer à un moment donné, et les chances augmentent avec l'âge. Si ces chercheurs n'ont pas demandé le dépistage, il semble douteux que le grand public soit désireux de le faire non plus. Pour qu'un test de dépistage soit largement pratiqué dans le cadre d'une mesure de santé publique, il faudra que toute la communauté médicale y participe, et cela prendra beaucoup de temps.

Vogelstein n'est pas naïf. Nous aurons toujours besoin de nouveaux médicaments pour traiter les personnes qui développent un cancer de toute façon. Mais il reste convaincu que la meilleure façon de vaincre un cancer à un stade avancé est de l'empêcher de se produire. Lorsque j'ai présenté mes condoléances à Vogelstein pour la mort de son frère, il les a écartées. C'est pourquoi nous faisons le travail, dit-il. Dans cent ans, lorsque le cancer et les décès par cancer seront beaucoup moins fréquents, cela sera en grande partie dû à une détection précoce, et non parce que nous pouvons guérir un corps criblé de tumeurs.

Cette histoire a été mise à jour le 13 août pour clarifier que Steve Jobs n'avait pas le type de cancer du pancréas que les chercheurs de Hopkins tentent de détecter dans l'essai de 800 patients.

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