Redémarrer le génome humain

Le projet du génome humain a été l'un des plus grands triomphes de l'humanité. Mais la carte génétique officielle qui en a résulté en 2003, connue sous le nom de génome de référence, n'est plus à la hauteur.

Alors dites que les scientifiques établissent des plans pour une nouvelle carte universelle qui, selon eux, combinera les génomes de centaines, et éventuellement de milliers, de personnes pour créer une véritable référence qui reflète toute l'humanité.

Le problème avec la carte génétique existante est qu'elle ne représente qu'un seul aspect du génome d'une personne. La nouvelle carte, appelée génome graphique, ou pan-génome, utiliserait les mathématiques pour refléter chaque torsion ou tour possible que le génome d'une personne pourrait prendre alors qu'il tourne en spirale autour de 46 chromosomes.

C'est une toute nouvelle technologie. Mais dans moins de cinq ans, tout le monde va l'utiliser, prédit Gabor Marth, généticien à l'Université de l'Utah.

Les mathématiques derrière l'idée sont la théorie des graphes. Vous connaissez déjà les graphiques si vous connaissez le jeu Six Degrees of Kevin Bacon. Chaque acteur est un nœud et s'ils ont joué ensemble dans un film, c'est un avantage. Le jeu consiste à trouver le plus petit nombre d'arêtes nécessaires pour atteindre Kevin.

Dans un génome graphique, l'objectif sera de trouver un chemin à travers les lettres génétiques qui correspond exactement à la vôtre. Si tous les chemins possibles sont représentés, ce qui est toute l'idée, cela rendra les interprétations des génomes plus rapides, moins coûteuses et plus précises.

Moins de 250 000 génomes de personnes ont déjà été séquencés, mais ce chiffre devrait doubler chaque année, car le séquençage du génome devient un moyen courant de diagnostiquer les maladies dans les hôpitaux pour enfants et les centres de cancérologie. Certains s'attendent à ce que chaque nouveau-né finisse par décoder son génome.

Déterminer avec précision en quoi chacun de ceux-ci diffère des autres est l'endroit où la nouvelle carte génétique entrerait en jeu. Le laboratoire de Marth dans l'Utah est l'une des nombreuses équipes universitaires travaillant sur des prototypes de graphiques génomiques qui seront soumis à un organisme de normalisation en juin.

Il y a aussi un intérêt commercial. La société de génétique 23andMe développe des graphiques et des entreprises comme Google surveillent de près, explique Benedict Paten, chercheur à l'Université de Californie à Santa Cruz. Tout le monde est intéressé à ce que l'humanité soit représentée dans une structure de données fondamentale, dit-il.

Le problème avec la référence actuelle n'est pas seulement qu'elle a encore des lacunes, ou qu'elle comprend de l'ADN assemblé à partir d'une douzaine de personnes anonymes, à la manière de Frankenstein. C'est que, en tant que compte rendu unique des trois milliards de lettres qui composent les gènes humains, il ne peut pas être facilement utilisé pour dire en quoi le vôtre pourrait différer.

Le problème survient lorsqu'un nouveau génome est séquencé, à l'aide de machines rapides qui déchirent l'ADN en millions de petits morceaux. Pour les réassembler, les bits sont alignés contre la référence, qui, comme l'image sur le devant d'une boîte de puzzle, agit comme un guide. Mais généralement, environ 5% des données ADN d'une personne ne rentrent nulle part.

Plus vous êtes différent de la référence, plus il est difficile d'intégrer tous les éléments, explique David Mittelman, directeur scientifique de Tute Genomics, une société de bioinformatique. Et si vous ne trouvez pas les différences, vous ne pouvez pas trouver le risque.

L'international Consortium de référence du génome qui maintient la référence a essayé de suivre, en la plâtrant de notes autocollantes scientifiques. Ces séquences alternatives, dont beaucoup sont liées au système immunitaire humain, comprennent désormais plus de 150 gènes et plus de 3,6 millions de lettres génétiques. Mais ces notes de bas de page sont gênantes et, pour la plupart, simplement ignorées.

Dans de nombreux cas, cela ne fait aucune différence. Deux personnes partagent la grande majorité de leurs lettres ADN, plus de 99 %. Et le génome de référence est capable de mettre en évidence les différences les plus courantes, qui sont des modifications des lettres d'ADN uniques à l'intérieur des gènes.

Mais il est mauvais pour signaler certains gros morceaux d'ADN qui peuvent disparaître, être ajoutés ou être réorganisés. Et ceux-ci sont importants : certains ont été liés à l'autisme (voir Résoudre le puzzle de l'autisme), tandis que d'autres semblent être des éléments clés de ce qui nous sépare des singes.

C'est un peu une lacune si l'essence de ce qui nous rend humains se trouve dans ces régions très variables, explique Alex Lash, directeur de l'informatique de la Simons Foundation, à New York, qui soutient les travaux sur un génome graphique à Santa Cruz.

Lash dit que l'idée de construire un génome graphique est à haut risque, car des milliards de dollars ont été investis dans des logiciels et des efforts scientifiques soutenant la référence actuelle, et les gens peuvent ne pas vouloir basculer.

L'ampleur de l'avancée d'un génome graphique reste également à prouver, déclare Deniz Kural, PDG de Seven Bridges Genomics. Son entreprise a développé une représentation graphique du génome en utilisant des informations ADN publiques sur 70 000 personnes, ainsi que des outils pour l'analyser. Il teste maintenant à quel point les génomes assemblés à l'aide du graphique sont vraiment plus précis.

Kural dit que la quantité de données nécessaires pour décrire, mathématiquement, chaque variation possible du génome humain pourrait tenir sur une clé USB ; c'est seulement environ un gigaoctet. Décrire la signification de ces variations est une entreprise beaucoup plus vaste, englobant des dizaines de milliers d'articles scientifiques.

Les scientifiques impliqués dans le développement d'une approche graphique disent qu'ils s'attendent à ce que leur idée l'emporte, même si cela signifie mettre la carte créée par le projet original du génome humain dans un stockage profond. C'est une sorte de chose ridicule à faire, de faire passer tout le monde à travers l'objectif de ce génome de référence, déclare Michael Schatz, chercheur en bioinformatique au Cold Spring Harbor Laboratory. C'était une étape importante d'avoir cette première représentation du génome, mais maintenant nous sommes en train de le dépasser. Il est temps de redémarrer.

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