Quand même le séquençage du génome ne donne pas de diagnostic

Sam D'Orazio

Beckett Edwards, quatre ans, s'est débrouillée en matière de tests génétiques. Et sa famille n'a toujours pas de réponse.

Peu de temps après sa naissance, ses parents, Eric et Tricia, ont remarqué que ses muscles étaient flasques. À l'âge de deux ans et demi, Beckett avait commencé à perdre son vocabulaire de 40 à 50 mots. Maintenant, il ne peut dire qu'une poignée de mots et surtout des babillages.

Comme tous les parents dont l'enfant ne va pas bien, Eric et Tricia, qui vivent à Los Angeles, veulent un diagnostic. Les médecins soupçonnent Beckett d'avoir une maladie génétique et la réponse réside dans son ADN. Les tests génétiques aident souvent les médecins à établir des diagnostics et, dans certains cas, à orienter les patients vers des traitements (voir Progrès lents vers une meilleure médecine). Cet espoir a amené la famille Edwards dans une odyssée diagnostique, à travers une série de tests de plus en plus détaillés, séquençant finalement le génome complet de Beckett. Alors que le coût du séquençage des gènes diminue, des tests plus complets sont devenus une option réaliste pour les patients.

Les médecins de Beckett ont d'abord suggéré des tests génétiques standard, dont un pour une maladie héréditaire appelée Prader-Willi, une maladie rare qui semblait correspondre à certains de ses symptômes. Mais ces tests se sont révélés négatifs.

Avec une poignée de maladies exclues, la famille est passée à l'étape suivante : le séquençage de l'exome entier. Cela implique de séquencer tous les gènes connus d'une personne - l'ex dans l'exome signifie exprimé, c'est-à-dire uniquement l'ADN dont le travail est de guider la production de protéines. L'exome ne représente que 1,5 % des six milliards de lettres d'ADN du génome d'une personne, mais les mutations dans les gènes sont les plus susceptibles de provoquer des maladies. Jill Mokry, conseillère en génétique au Baylor College of Medicine de Houston, appelle l'exome le fruit à portée de main de la génétique.

Les trois membres de la famille Edwards ont reçu un test de séquençage de l'exome entier. Étant donné que les parents de Beckett sont en bonne santé, toute mutation inhabituelle de l'ADN qu'ils ont pourrait être exclue comme cause de sa maladie. Le séquençage de l'exome a été introduit pour la première fois dans les cliniques spécialisées il y a environ sept ans. Des études ont montré qu'il peut rendre un diagnostic environ 25 à 30 pour cent du temps. Par exemple, un étude publiée dans La nature en mars ont constaté que le séquençage de l'exome entier a conduit avec succès à un diagnostic chez 29 % des 150 patients en neurologie pédiatrique, contre 7 % pour les tests génétiques standard. Une autre étude de février ont montré qu'un test de l'exome entier identifiait une cause génétique chez 26,5% des 200 adultes souffrant de problèmes cardiaques héréditaires, contre 18% pour les tests génétiques conventionnels.

Eric et Tricia pensaient que l'exome contiendrait sûrement la mutation génétique responsable des symptômes de Beckett. Mais lorsqu'elle n'a révélé aucun coupable évident non plus, un médecin de l'Université de Californie à Los Angeles a recommandé à la famille de s'adresser au Réseau des maladies non diagnostiquées , une étude lancée par les National Institutes of Health pour aider les patients atteints de conditions médicales non identifiées auparavant.

Beckett a été accepté peu de temps après l'ouverture de l'étude à l'automne 2015, et l'année dernière, il a subi un test de séquençage du génome entier. Le séquençage du génome entier fournit une lecture de tout l'ADN sur les chromosomes d'une personne et a le potentiel d'identifier presque toutes les formes de variation génétique. Eric Edwards dit qu'avec ce test, il pensait définitivement qu'ils obtiendraient un diagnostic.

Le génome de Beckett a été séquencé par le HudsonAlpha Institute of Biotechnology en Alabama, où une étude est en cours pour comparer le séquençage de l'exome et du génome. Le prix de l'institut pour séquencer un génome entier est d'environ 6 500 $, tandis que le séquençage d'un exome peut coûter 5 000 $ à 5 500 $, explique Liz Worthey, généticienne chez HudsonAlpha. Étant donné que le coût est devenu si similaire pour les deux tests, Worthey recommande aux patients qui n'ont pas reçu de diagnostic de sauter l'exome et d'aller directement au génome.

L'institut a examiné les génomes complets de 70 cas difficiles à déchiffrer qui avaient déjà reçu un séquençage d'exome sans obtenir de réponse. Dans 17 cas, soit environ 24 %, le génome complet a révélé une mutation génétique qui était la cause définitive ou probable des symptômes du patient. Dans 47 autres, soit environ 67%, les génomes des patients contenaient une variante inhabituelle de l'ADN qui ne pouvait pas être directement liée à leur maladie.

Souvent, dans le génome, nous trouvons la variante, mais ce gène ou cette région n'est tout simplement pas associé à la maladie pour autant que nous le sachions, donc nous ne pourrons rien dire avec certitude, dit Worthey.

L'analyse, présentée le mois dernier lors de la réunion annuelle de génétique clinique à Phoenix, a montré que le séquençage du génome entier peut parfois fournir un diagnostic alors que le séquençage précédent de l'exome entier ne le pouvait pas. Mais cela révèle également que le génome n'est toujours pas bien compris et que les scientifiques ne connaissent pas encore toutes les altérations du génome susceptibles de provoquer des maladies.

Isaac Kohane, du département d'informatique biomédicale de la Harvard Medical School, affirme que les personnes qui analysent un génome pourraient simplement manquer une cause qui se trouve à la vue de tous, un soi-disant faux négatif.

Notre capacité à distinguer ce qui pourrait réellement causer la maladie est encore assez grossière, dit Kohane. Nous avons donc un taux de faux négatifs inconnu.

Un autre problème est que toutes les interprétations du génome ne sont pas égales : différentes équipes de recherche pourraient analyser différemment les résultats de séquençage d'un même patient. Le séquençage lui-même est automatisé avec une machine, et les chercheurs utilisent des logiciels spéciaux et des outils en ligne pour passer au crible les grandes quantités de données produites (voir Internet of DNA ). Cependant, tous les scientifiques ne sont pas également compétents pour analyser les fichiers du génome, dit Kohane.

Tout comme obtenir une biopsie sur une grosseur dans votre sein mérite un deuxième avis pour un diagnostic de cancer, il en va de même pour la relecture d'un génome, dit Kohane.

La famille Edwards a encore quelques chances d'être diagnostiquée. Matthew Herzog, coordinateur de l'étude pour le réseau des maladies non diagnostiquées à l'UCLA, a déclaré que les chercheurs exploraient d'autres moyens de résoudre les cas non résolus, tels que le séquençage de l'ARN, qui analyse les changements dans la façon dont l'ADN est transcrit. Il est également possible de reproduire les modifications suspectes de l'ADN chez les souris et les poissons zèbres, pour voir si elles provoquent des symptômes similaires à ceux observés chez un patient humain.

Herzog et ses collègues pensent avoir identifié un patient en Nouvelle-Zélande qui présente les mêmes symptômes que Beckett. S'ils peuvent obtenir le séquençage du génome de ce patient, cela peut révéler une mutation de l'ADN que les deux enfants partagent.

Mais Eric Edwards admet que lui et sa femme sont au point où nous sommes prêts que nous ne le saurons peut-être jamais.

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