Pourquoi les chauves-souris peuvent-elles voler alors que les souris ne le peuvent pas ?

Depuis la naissance de la première souris knock-out en 1989, le ciblage et la modification de gènes spécifiques chez la souris sont devenus l'une des pratiques les plus courantes en génétique. En laissant les scientifiques observer les ramifications de l'élimination de gènes individuels, la technique a été cruciale pour interpréter la signification du génome humain, qui est identique à 95% à celui de notre cousin murin. Le ciblage génique a permis aux scientifiques de construire des modèles de maladies humaines et de faire la lumière sur les processus biologiques qui font fonctionner tous les organismes. (Pour une description complète de la technologie, téléchargez ce PDF .)

Chercheur KO : Mario Capecchi de l'Université de l'Utah, co-coinner du prix Nobel de physiologie ou médecine de cette année.

Plus tôt cette semaine, l'Assemblée Nobel en Suède a reconnu l'importance du ciblage génétique en décernant le prix Prix ​​Nobel de physiologie ou médecine à trois scientifiques dont les travaux ont été fondamentaux pour son développement : Mario R. Capecchi , de l'Université de l'Utah, à Salt Lake City; Martin J. Evans , de l'Université de Cardiff, au Pays de Galles ; et Olivier Smithies , de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. Au lendemain de l'annonce, Capecchi, 70 ans, s'est entretenu avec Examen de la technologie à propos de la technologie qui lui a valu le prix le plus prestigieux de la science et des mystères génétiques qui, espère-t-il, le garderont en laboratoire pour les années à venir.

Examen de la technologie : La technologie de ciblage génétique a fait la lumière sur une myriade de mystères biologiques. Quelles sont les plus grandes questions génétiques auxquelles il reste à répondre ?

Mario Capecchi : La plupart des études génétiques ont été limitées à des organismes comme les levures, les bactéries, les vers, les mouches, les souris et le poisson zèbre. L'accent a toujours été mis sur ce qu'ils ont en commun, mais je pense que les différences entre les organismes seront tout aussi importantes que les similitudes. Bien sûr, c'est beaucoup plus difficile à étudier. Les différences entre les espèces de mammifères ou de bactéries sont extrêmes.

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• Un graphique montrant comment fonctionne le ciblage génétique.

Heureusement, nous pouvons maintenant séquencer un génome aussi complexe que le nôtre en quelques mois. Il sera trivial dans quelques années de générer d'énormes quantités d'informations génétiques sur différentes espèces. Ce qui manque, c'est un moyen de mettre cette information dans un cadre fonctionnel. Que signifient toutes ces différences génétiques ? Qu'est-ce qui fait qu'une baleine est une baleine et une souris une souris ?

ENFANTS : Essayez-vous de répondre à cette question dans votre laboratoire ?

MC : Oui. Je crois que beaucoup d'évolutions découlent de mutations additives plutôt que de pertes de propriétés. Un gène est dupliqué dans le génome, puis une copie évolue vers une nouvelle fonction tandis que le gène d'origine reste intact. En partant d'un génome intact et en y ajoutant, j'espère que ce qui va sortir est quelque chose qui a été acquis au cours de l'évolution.

Nous utiliserons la souris comme une sorte de substitut pour comprendre les chauves-souris. Pourquoi peuvent-ils voler et faire de l'écholocalisation alors qu'une souris de la même taille ne le peut pas ? Nous espérons créer une collection de souris dans laquelle un ensemble complet de gènes de chauve-souris est représenté.

ENFANTS : Wow. Comment tu fais ça? Mettez-vous chaque gène de chauve-souris dans différentes souches de souris une par une ?

MC : Non, cela nécessiterait de fabriquer environ 25 000 souches de souris et serait beaucoup trop cher. Au lieu de cela, nous allons transférer de gros morceaux du génome de la chauve-souris dans des souris. Si nous voyons un signal – les souris ont des capacités différentes, par exemple – alors nous pouvons le décomposer gène par gène.

ENFANTS : Pourquoi les chauves-souris ?

MC : Ils sont de taille identique aux souris et ont une physiologie similaire, telle que la fréquence cardiaque et la température corporelle. Nous ne pensons donc pas qu'il y aura un niveau d'incompatibilité qui tuerait les souris. Mais nous avons aussi choisi les chauves-souris parce que nous savons à quel point elles sont très différentes des souris. Leur écholocation est presque aussi bonne que notre vision. Ils peuvent distinguer les choses sur une échelle submillimétrique.

ENFANTS : Cette approche peut-elle vraiment faire la lumière sur quelque chose d'aussi complexe que l'écholocation, qui implique vraisemblablement beaucoup de gènes ?

MC : Nous ne nous attendons certainement pas à fabriquer des souris capables de voler ou d'écholocaliser. Mais ces capacités ont des composants individuels que nous pouvons étudier, les divers composants du système auditif, par exemple.

Il est également plausible que ces capacités ne soient pas aussi complexes que nous le pensions. Il est possible de faire évoluer des choses très complexes avec seulement quelques gènes. Il existe deux groupes de chauves-souris : les mégabats et les microbats. À l'origine, les gens pensaient que les mégabats avaient évolué à partir des primates parce que leur cerveau ressemblait davantage à un cerveau de primate, tandis que le cerveau des microbats ressemblait davantage à un cerveau de rongeur. Mais des études de séquençage montrent que les deux types sont liés aux rongeurs. Cela montre qu'il est possible de développer un cerveau qui ressemble histologiquement au nôtre en très peu de temps.

De plus, les mégabats ont un système visuel qui ressemble plus au nôtre qu'à celui des rongeurs. Nous traitons différents aspects du paysage visuel, tels que la couleur et le mouvement, dans différentes parties du cerveau, puis nous les amalgamons d'une manière ou d'une autre en une seule image. Les souris ont un système beaucoup plus simple. Les mégabats sont des mangeurs de fruits et devaient donc discerner la couleur des fruits mûrs, tout comme nos ancêtres le faisaient. Le fait que cette capacité ait évolué si rapidement chez les chauves-souris me dit que seule une poignée de gènes est responsable.

Bien sûr, je projette des projets qui prendront 20 ans pour aboutir. Mais je suis toujours optimiste quant à la recherche et combien de temps je vivrai ! Je pense qu'utiliser votre cerveau vous garde jeune, alors j'ai l'intention de continuer à l'utiliser.

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