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Pourquoi les cellules meurent
Depuis de nombreuses années, les biologistes savent que les cellules meurent à des moments prévisibles du développement : les têtards perdent leur queue et deviennent des grenouilles ; les fœtus humains perdent la sangle entre leurs doigts et leurs orteils pendant le développement prénatal. Cependant, on en savait très peu sur le mécanisme jusqu'à ce que Robert Horvitz '68 et d'autres chercheurs identifient et décrivent le processus de mort cellulaire programmée. Leurs travaux leur ont valu le prix Nobel 2002 de physiologie ou médecine.
À l'époque [Horvitz a commencé ses recherches], la plupart des scientifiques pensaient que les cellules mouraient parce qu'elles n'avaient pas le choix, explique Craig B. Thompson, président du Département de biologie du cancer à l'Université de Pennsylvanie. Les scientifiques croyaient que les cellules mouraient lorsqu'elles étaient privées d'oxygène ou endommagées par quelque chose dans leur environnement.
S'appuyant sur les travaux préliminaires de Sydney Brenner et John E. Sulston, les scientifiques avec lesquels il a partagé le prix Nobel de l'année dernière, Horvitz a identifié des gènes spécifiques qui déclenchent la mort cellulaire dans les cellules d'un nématode du sol d'un millimètre de long nommé Caenorhabditis elegans . Sans la présence de ces gènes, a déterminé Horvitz, certaines cellules pourraient vivre indéfiniment. Dans des études ultérieures, il a montré que des gènes similaires sont présents chez l'homme.
Cela a tout changé, dit Thompson. Il s'est avéré que ces cellules choisissent de s'éliminer. En gros, ils se suicident. En prouvant la composante génétique, Horvitz a pu démontrer que la mort cellulaire programmée est un processus biologique normal, fondamental et contrôlé dans les cellules.
Le chemin d'Horvitz vers le Nobel n'était pas entièrement prévisible. En tant qu'étudiant de premier cycle au MIT, il s'est spécialisé en mathématiques et en économie. Mais, a-t-il déclaré à la communauté du MIT lors d'une conférence sur le campus l'automne dernier, c'était la fin des années 60 et je voulais faire quelque chose de différent.
Pour lui, quelque chose de différent signifiait déménager à travers la ville pour poursuivre un doctorat en biologie dans le laboratoire de l'Université Harvard de James Watson, qui, avec Francis Crick, avait découvert la structure de l'ADN et confirmé qu'il contenait des informations héréditaires. Watson collaborait avec deux autres scientifiques de son laboratoire, Wally Gilbert et Klaus Weber. Horvitz se souvient que la troïka était incroyablement stimulante. Leur formation combinée m'a laissé sans peur d'aborder un nouveau problème dans n'importe quel contexte, dit-il. Horvitz a maintenu cette mentalité tout au long de sa bourse postdoctorale, qu'il a commencée en 1974 sous la direction de Sydney Brenner au Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology à Cambridge, en Angleterre.
Rejoindre le laboratoire de Brenner était un choix naturel pour Horvitz. Brenner avait été crédité d'avoir réalisé qu'en raison de sa simplicité, C. elegans fournit un modèle idéal pour étudier la différenciation cellulaire et le développement des organes. Le nématode adulte ne comprend que 959 cellules ; il passe de l'œuf à la maturité en trois jours seulement; et parce qu'il est transparent, il est facile à surveiller au microscope. Horvitz voulait étudier le système nerveux par la génétique. La perspective de combiner la génétique et la neurobiologie au début des années 1970 laissait très peu d'options, et ce que j'avais entendu à propos de Sydney et de ses vers, dit-il, était très attrayant.
John Sulston avait rejoint le laboratoire de Brenner en 1969. En collaboration avec Horvitz, Sulston a cartographié l'ensemble de la lignée cellulaire - de l'œuf fécondé à l'organisme adulte - de C. elegans . Avec la carte, Sulston a pu démontrer que l'adulte C. elegans contient toujours précisément 959 cellules. De plus, chaque C. elegans génère exactement 1090 cellules au cours de sa durée de vie. Cela signifie que dans chaque nématode, les mêmes 131 cellules suivent exactement le même chemin et meurent exactement au même moment de la vie. Horvitz dit que son travail Nobel a commencé comme une quête pour découvrir comment et pourquoi ces cellules meurent.
En 1978, Horvitz est retourné au MIT en tant que professeur adjoint de biologie et a continué à s'appuyer sur ses premiers travaux avec les gènes de C. elegans . Il a découvert les gènes Ced-9, Ced-4 et Ced-3, et avec d'autres dans son laboratoire, il a déterminé leur voie génétique de base : Ced-3 est le tueur ; Ced-4 fonctionne en déclenchant Ced-3 pour tuer ; et Ced-9 est un gène protecteur. Lorsque Ced-9 est activé, il empêche Ced-4 de déclencher Ced-3. Encore plus remarquable, Horvitz s'est rendu compte que la voie de mort cellulaire programmée est fondamentalement la même dans des organismes plus complexes.
Horvitz a publié son premier article décrivant cette voie dans C. elegans en 1986, mais c'était au début des années 1990, lorsque son laboratoire a pu démontrer l'existence d'homologues humains à la C. elegans gènes, que les sociétés pharmaceutiques ont commencé à examiner le potentiel thérapeutique de la recherche de Horvitz.
Le domaine a vraiment décollé au cours des 10 dernières années, a déclaré Junying Yuan, un ancien étudiant diplômé de Harvard qui était l'un des conseillers d'Horvitz dans son laboratoire. Aujourd'hui professeur de biologie cellulaire à la Harvard Medical School, Yuan dit : Lorsque j'ai publié ma thèse dans le laboratoire de Bob en 1993, il y avait peut-être 100 articles publiés cette année-là sur la mort cellulaire programmée. Maintenant, il y en a plus de 100 par semaine.
Indépendamment de l'impact que ses découvertes pourraient avoir sur le traitement de la maladie, les travaux d'Horvitz ont déjà influencé la façon dont les biologistes du développement envisagent le développement des cellules et des tissus. Il a montré que la mort cellulaire programmée est un processus biologique fondamental, contrôlé génétiquement, et sa découverte que la mort cellulaire programmée suit presque le même processus dans toutes sortes d'organismes démontre le principe de l'universalité biologique.
Dans sa conférence sur le campus l'automne dernier, Horvitz, maintenant professeur David H. Koch de biologie du cancer à l'Institut, a souligné que si l'organisme est un ver, une mouche des fruits, une levure ou un humain, il existe des gènes et des voies géniques dans tous les d'entre nous qui sont étonnamment similaires.