Pourquoi faisons nous ce que nous faisons

Une grande partie de notre santé et de notre bonheur est enracinée dans nos propres comportements : que nous fassions de l'exercice et que nous mangions correctement, que nous fassions des choix en tant qu'optimistes ou en tant que pessimistes, que nous restions motivés pour atteindre nos objectifs ou que nous nous en tenions au statu quo. Mais même les meilleures intentions conscientes ne se traduisent pas toujours par le comportement que nous souhaitons. De plus en plus, les neuroscientifiques commencent à voir - et même à manipuler - l'activité cérébrale responsable de la transformation des pensées et des sentiments en actions. Ce travail soulève la possibilité alléchante que nous puissions trouver des thérapies plus précises pour des conditions telles que les troubles de l'humeur et l'anxiété, les comportements compulsifs et la toxicomanie.

La professeure de l'Institut Ann Graybiel, PhD '71, est à la pointe de cette recherche, ayant consacré une grande partie de sa carrière maintenant dans sa cinquième décennie à comprendre un ensemble apparemment humble de structures cérébrales appelées noyaux gris centraux. Autrefois connue uniquement pour aider à contrôler les mouvements, cette région située au plus profond du cerveau est maintenant censée jouer un rôle fondamental dans la façon dont nous apprenons, traitons les émotions, prenons des décisions et adoptons des habitudes. Et ce changement de mentalité est dû en grande partie aux recherches effectuées dans le laboratoire de Graybiel.

Son travail a déjà permis de mieux comprendre les modèles d'activité cérébrale associés aux troubles du mouvement et aux maladies psychiatriques. Des études récentes utilisant la lumière pour contrôler des cellules cérébrales individuelles, par exemple, montrent comment l'arrêt d'une partie de cette activité peut contrôler la formation d'habitudes ou la prise de décision pessimiste. Bien que cette technique, connue sous le nom d'optogénétique, ne soit encore qu'un outil de recherche, elle est convaincue que de telles avancées technologiques sont prometteuses sur le plan thérapeutique et que l'apprentissage de ces schémas profonds dans le cerveau sera également important pour tous ceux qui se demandent : qu'est-ce qui me fait faire quoi Je fais?

C'est vraiment important pour la vie de tous les jours, et c'est vraiment important au niveau social et sociétal, déclare Graybiel, chercheur à l'Institut McGovern de recherche sur le cerveau du MIT et membre du Département des sciences du cerveau et de la cognition. Nous, les êtres humains, devons comprendre ces choses à propos de nous-mêmes.

Une nouvelle architecture cérébrale
L'étude du cerveau a longtemps été entravée par la faiblesse des techniques disponibles pour répondre aux grandes questions sur la nature des pensées, des souvenirs et des décisions. Aujourd'hui, le domaine connaît une renaissance grâce aux technologies qui offrent de nouvelles façons d'étudier les modèles de communication entre les cellules et les régions du cerveau. Cela donne des percées étonnantes dans la capacité de manipuler des comportements complexes. Les premières connaissances fondamentales de Graybiel sur l'architecture de base du cerveau ont été parmi celles qui ont jeté les bases de ces percées.

Graybiel est née à Boston en 1942 mais a grandi à Pensacola, en Floride, où les filles de neuvième année de son époque ont étudié la couture mais pas les sciences. Après un pensionnat à Washington, D.C., elle a étudié la chimie et la biologie à Harvard et s'est dirigée vers le MIT, dont le département de psychologie, dirigé par Hans-Lukas Teuber, attirait les pionniers dans le domaine des neurosciences.

À ce moment-là, à la fin des années 1960, les scientifiques effectuaient des expériences marquantes qui commençaient à déterminer comment les systèmes régissant la vision et le toucher étaient organisés dans le cerveau. Il y avait si peu de techniques pour étudier le cerveau, dit Graybiel, mais c'était une période très excitante. Les scientifiques commençaient à mesurer des signaux électriques dans les cellules cérébrales des animaux pour cartographier l'organisation du néocortex, l'écorce externe repliée du cerveau qui est le siège de fonctions supérieures comme la perception et la pensée consciente.

Lorsqu'elle a rejoint la faculté du MIT deux ans après avoir obtenu son doctorat en 1971, Graybiel s'est spécialisée dans l'étude de l'anatomie du cerveau. Elle était bien équipée pour cette tâche par sa formation sous la direction du grand neuroanatomiste Walle Nauta, qui a développé des colorants spéciaux qui pouvaient être appliqués au tissu cérébral humain ou animal pour retracer comment les fibres cérébrales étaient connectées. C'était un travail esthétique, dit-elle. Il se trouve que le cerveau est très beau. Ce n'est pas nécessaire, mais c'est juste extraordinairement beau.

La plupart des colorations ont été conçues pour montrer les propriétés physiques des cellules, mais Graybiel a développé de nouvelles colorations qui ont révélé l'emplacement des produits chimiques que les cellules utilisent pour communiquer, créant ainsi une carte de l'activité chimique.

Cette stratégie s'est avérée utile pour exposer l'organisation du cerveau. Dans certains domaines, cette organisation était facile à voir : le néocortex était fascinant, par exemple, parce qu'il contenait un gâteau en couches de neurones précisément ordonnés qui laissaient entrevoir la complexité de ses fonctions. Mais d'autres régions semblaient chaotiques à première vue. C'est tout simplement fabuleux, dit Graybiel à propos du néocortex. Ensuite, vous regardez en dessous, et il y a cette énorme boule de neurones qui ne sont apparemment pas élégamment organisés ; c'est très humble, mais c'est énorme. Ce glop géant de tissu cérébral était le striatum, une partie des noyaux gris centraux, qui était considérée comme une zone plus primitive du cerveau.

Lorsqu'elle a appliqué ses colorants chimiques sur la masse apparemment homogène du striatum, cependant, un principe d'organisation est soudainement apparu. Les cellules du striatum étaient disposées en compartiments chimiquement distincts, que Graybiel a surnommés les striosomes. Cette idée a révélé une nouvelle façon de comprendre l'anatomie du cerveau : par la chimie plutôt que par la forme ou l'orientation des cellules. Paul Glimcher, neurobiologiste à l'Université de New York qui s'est inspiré de son travail, appelle l'exploration de Graybiel de la structure du striatum le dernier des projets neuroanatomiques héroïques de l'anatomie cérébrale classique.

Décrypter une mosaïque
Le striatum s'est avéré beaucoup plus intéressant qu'on ne le pensait, et Graybiel a passé sa carrière à chercher à le comprendre ainsi que les circuits neuronaux auxquels il sert de plaque tournante. Lorsqu'elle a commencé ses recherches, le striatum était connu pour être impliqué dans des troubles du mouvement comme la maladie de Parkinson, qui est causée par la mort des cellules cérébrales qui fournissent la dopamine à cette partie du cerveau. Depuis lors, il a été lié à un éventail fascinant de fonctions cérébrales, notamment la motivation, la récompense, la formation d'habitudes et la prise de décision.

Pour Graybiel, l'organisation qu'elle a découverte dans le striatum est la clé pour comprendre son fonctionnement. Si vous pouviez imaginer la plus belle mosaïque… c'est comme ça que le striatum est, dit-elle, seulement c'est en 3-D. Les carreaux de cette mosaïque sont des striosomes chimiquement distincts. Les striosomes individuels et leurs matrices de cellules environnantes semblent constituer des groupes séparés de tuiles ou de modules connectés à des parties distinctes du cerveau.

Il est clair que le striatum contient des centres d'information reliant les zones situées au-dessus de lui, dans le néocortex, avec les régions situées en dessous, qui régissent l'émotion et l'humeur. Ces dernières années, le laboratoire de Graybiel a produit des découvertes clés qui éclairent la communication entre ces régions et le rôle que cette communication joue dans la détermination du comportement. L'architecture modulaire du striatum, croit-elle, est une manière très différente d'organiser l'information de celle observée dans le cortex en couches. Elle en est venue à le voir comme un dispositif d'apprentissage : il recueille des informations provenant d'autres régions du cerveau afin que nous puissions apprendre à choisir rapidement les comportements à adopter, en agissant éventuellement de manière instinctive.

Certaines parties du striatum sont impliquées dans l'apprentissage, la planification, l'anticipation des récompenses et les jugements de valeur quant à savoir si quelque chose est positif ou négatif. D'autres parties nous permettent de former des habitudes. Ceux-ci semblent impliquer un autre type de fonctionnement cérébral, dans lequel nous n'anticipons et ne jugeons pas activement, mais jouons automatiquement un script déjà appris.

Des études menées dans le laboratoire de Graybiel explorent ces deux processus et leur interaction. L'un, dirigé par le chercheur Ken-ichi Amemori, a étudié une zone du cortex qui semble communiquer avec le striatum et qui est associée à l'anxiété et à la dépression. Lorsque les animaux étaient confrontés à une tâche qui produisait des combinaisons de résultats négatifs et positifs (une bouffée d'air agaçante et une récompense alimentaire), stimuler cette zone les rendait plus susceptibles d'éviter le résultat négatif, même si cela signifiait manquer la récompense, reflétant une tendance prendre des décisions pessimistes. Les chercheurs ont réussi à bloquer cette tendance avec un médicament anxiolytique. Amemori rechercher suggère qu'un circuit cérébral indépendant régit cette prise de décision pessimiste, et il étudie actuellement un circuit différent qui peut contrôler les décisions prises en supposant un résultat positif, remettant en cause l'opinion conventionnelle selon laquelle l'évaluation des coûts et des avantages est un processus unique et unifié.

Graybiel pense que de telles découvertes pourraient identifier des circuits cérébraux qui gèrent des décisions hautement émotionnelles reposant sur des jugements quant à savoir si un résultat sera bon ou mauvais. Une grande partie de nos vies émotionnelles sont très riches, mais nous devons prendre des décisions qui sont parfois des décisions « à ressentir dans vos tripes », dit-elle. En d'autres termes, les émotions et les perceptions complexes doivent fusionner en un simple oui ou non. Elle veut comprendre ce qui motive cette prise de décision, et pourquoi cette évaluation émotionnelle tourne mal dans certains troubles psychiatriques.

Une autre étudier a révélé le rôle que joue la dopamine dans l'anticipation de l'éloignement des récompenses lointaines. En examinant des rats courant dans un labyrinthe, l'étudiant diplômé Mark Howe, PhD '13, a découvert que la quantité de dopamine libérée dans le striatum augmentait lentement à mesure que les rats approchaient de leur objectif. Ces rampes de dopamine étaient plus raides lorsqu'une récompense plus importante était attendue ou lorsque l'objectif était plus éloigné ; ils peuvent aider à maintenir la motivation pour atteindre un objectif.

Des décisions aux habitudes
Les objectifs, les motivations et les valeurs nous aident à choisir des comportements, mais les comportements habituels sont fondamentalement différents. Les premières fois qu'une personne fume une cigarette, dit Graybiel, tout est très volontaire - ils l'essaient. Mais si cela devient une habitude, chaque étape consistant à fumer - faire glisser la cigarette de son emballage, l'allumer et l'inhaler - devient enracinée. Même si vous ne le voulez vraiment pas, c'est difficile de ne pas le faire, dit-elle.

Le même phénomène se produit chez les animaux de laboratoire. Son équipe entraîne des rats à parcourir un simple labyrinthe en forme de T, les récompensant lorsqu'ils tournent à droite ou à gauche en réponse à l'une des deux tonalités audibles. Finalement, l'activité devient habituelle : les rats continuent de tourner à droite ou à gauche même si la récompense est retirée ou rendue désagréable (la friandise au chocolat qui les accueille généralement est agrémentée d'un produit chimique au mauvais goût). Lorsque les rats apprennent le labyrinthe pour la première fois, les neurones du striatum se déclenchent tout au long de la course. Mais à mesure que l'itinéraire devient habituel, le schéma change, l'activité neuronale augmentant principalement au début et à la fin de la tâche. Cette suggère que les habitudes sont des séquences de comportements liés, stockés sous forme de morceaux facilement accessibles qui peuvent être exécutés sans réfléchir à chaque étape.

Le laboratoire de Graybiel a également été à la pointe de la recherche qui utilise l'optogénétique pour étudier des comportements complexes. Avec cette technique, les scientifiques peuvent utiliser l'exposition à la lumière pour éteindre ou stimuler avec précision des parties du cerveau chez les animaux en mouvement libre, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour étudier le comportement. En tant que post-doctorant, Kyle Smith, qui est maintenant professeur adjoint au Dartmouth College, a dirigé des recherches montrant qu'il pouvait briser une habitude de courir dans un labyrinthe chez les rats s'il éteignait une partie du cerveau appelée cortex infralimbique, l'une des zones de le cortex qui communique avec le striatum, pendant que les rats couraient. le étudier suggère que même les tâches les plus automatiques sont sous le contrôle immédiat des centres de prise de décision dans le cerveau. Un plus récent étudier par Smith et Graybiel ont découvert que la fermeture du cortex infralimbique peut empêcher les rats d'adopter une habitude en premier lieu.

À étudier que Graybiel et ses collègues ont publié l'année dernière dans Science examine le côté négatif de la formation d'habitudes : les comportements compulsifs. Une équipe dirigée par le postdoctorant Eric Burguière a étudié un modèle animal de trouble obsessionnel-compulsif à l'aide de souris modifiées pour être dépourvues d'un gène impliqué dans la communication cellulaire dans le striatum. En suivant à plusieurs reprises une tonalité avec une goutte d'eau sur le visage, ce qui incite les souris à se toiletter par réflexe, elles ont conditionné les souris à se toiletter chaque fois qu'elles entendaient la tonalité. Les souris modifiées et les souris normales ont toutes deux pris l'habitude de se toiletter après la tonalité, mais les souris normales ont appris à attendre que la goutte d'eau frappe réellement, tandis que les souris compulsives se sont toilettées dès qu'elles l'ont entendue. Lorsque les chercheurs ont utilisé l'optogénétique pour faire taire les cellules photosensibles du cortex qui communiquent avec le striatum, les souris OCD ont cessé de se toiletter de manière compulsive, épargnant leurs efforts jusqu'à ce que la goutte d'eau les touche.

Maintenant, dit Graybiel, nous voulons savoir ce qui déclenche ce processus de répétition. Elle croit qu'il sera possible de développer de nouvelles façons de traiter les troubles de ces systèmes cérébraux. Par exemple, les dispositifs actuellement utilisés pour la stimulation cérébrale profonde pourraient être affinés et combinés avec des dispositifs libérant des médicaments, ou une approche telle que l'optogénétique pourrait être utilisée pour moduler en toute sécurité des circuits cérébraux spécifiques.

Un agenda ambitieux
Graybiel a reçu les plus grands honneurs scientifiques, dont la National Medal of Science 2001, la plus haute distinction scientifique et technologique du pays, et a partagé le prix Kavli 2012 en neurosciences. En 2002, elle a reçu le James R. Killian Faculty Achievement Award du MIT, qui récompense les réalisations professionnelles extraordinaires des membres du corps professoral. Elle a également été reconnue pour ses recherches sur la maladie de Parkinson; entre autres distinctions, elle a été nommée professeure Harold S. Diamond par la National Parkinson Foundation en 2006.

Des décennies après ses découvertes fondamentales sur l'anatomie du cerveau, elle se trouve maintenant à la pointe de la recherche reliant l'activité cérébrale au comportement. Elle a recherché des collaborateurs comme Karl Deisseroth, un bio-ingénieur de l'Université de Stanford qui a été le pionnier de l'optogénétique, afin de maîtriser de nouveaux outils. Deisseroth dit que ses études utilisant l'optogénétique pour étudier le comportement sont des points de repère et aident à définir le domaine.

La plupart des laboratoires se spécialisent dans un ensemble limité de techniques : certains utilisent la biologie moléculaire et la génétique, certains utilisent l'imagerie, certains analysent les ondes cérébrales, d'autres enregistrent des signaux électriques dans le cerveau. Graybiel et ses collègues ont fait tout cela alors qu'ils poursuivent un éventail exceptionnellement diversifié de projets de recherche. Elle se réinvente toujours, dit Glimcher de NYU. Son incursion dans la physiologie animale, qui relie l'activité cérébrale à des comportements spécifiques, est extraordinairement ambitieuse pour quelqu'un en milieu de carrière, dit-il ; C'est une discipline extrêmement difficile qui nécessite d'héberger des animaux et de les entraîner à effectuer des tâches complexes, de concevoir des appareils d'enregistrement électrique hautement sensibles et d'analyser des piles de données. Mais Graybiel, ajoute-t-il en riant, n'est tout simplement pas une personne normale.

L'ambition de Graybiel est une force motrice dans son grand et actif laboratoire, mais elle est également connue pour sa chaleur humaine. Glimcher se souvient de la première fois où il a été inscrit à égalité avec Graybiel et plusieurs autres poids lourds dans un programme de conférence sur les neurosciences, bien qu'il soit plus jeune et se sente un peu comme un groupe d'échauffement. Les autres orateurs, dit-il, étaient réservés, mais elle a mis sa main sur son bras et a dit, j'adore vos papiers. Asseyons-nous ensemble au déjeuner et parlons de neurosciences.

Alors que ses travaux antérieurs sur la beauté et la logique de l'anatomie du cerveau étaient satisfaisants, ce qui l'excite le plus, c'est la perspective d'aider réellement les gens. (Ce genre de travail semble fonctionner dans sa famille : son père était à la fois cardiologue et chercheur scientifique, et son frère est également médecin.) d'avoir une influence utile assez directe dans la clinique, dit-elle. UNE collaboration entre son laboratoire et des chercheurs en Nouvelle-Zélande et au Japon, par exemple, a découvert dans une étude post mortem que le cerveau de personnes atteintes de la maladie de Huntington qui souffrait de troubles de l'humeur présentait une dégénérescence inhabituellement grave de leurs striosomes, suggérant une relation directe entre ces structures et la régulation de l'humeur . Et démêler les différentes étapes de la formation des habitudes pourrait conduire à de nouvelles façons de traiter les TOC ou les comportements compulsifs qui accompagnent parfois l'autisme.

Bien qu'elle ait plus que sa part de lauriers sur lesquels se reposer, Graybiel est plus encline à regarder vers l'avenir. Une partie de mon temps je pense à ce que nous faisons maintenant, mais une partie de mon temps je pense : « Oh, nous pourrions le faire », dit-elle. J'ai l'impression que nous ne faisons que commencer.

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