Piratage du VIH

Un après-midi de mai 2008, Bruce Walker et Terry Ragon '71 ont effectué une visite de recrutement au MIT. Walker est un médecin de la Harvard Medical School qui a étudié le VIH pendant trois décennies ; Ragon, le fondateur et PDG d'une société de logiciels appelée InterSystems, était sur le point de financer un nouvel institut de recherche de 100 millions de dollars pour développer des vaccins contre le VIH, avec Walker à sa tête.

Bruce Walker (à gauche) et Terry Ragon '71 dirigent le Ragon Institute dans une quête pour développer un vaccin pour prévenir le VIH.

Environ 20 membres du corps professoral du MIT sont venus entendre l'argumentation de Walker et Ragon pour obtenir de l'aide dans leur projet. L'un d'eux était Arup Chakraborty, un professeur de génie chimique qui était intrigué par la mission de ce qui serait connu sous le nom de Ragon Institute. Il avait travaillé en immunologie pendant près d'une décennie, mais il ne s'était jamais penché sur la recherche sur le VIH, qui était un domaine insulaire. De plus, je ne savais pas à quoi je pouvais contribuer, se souvient Chakraborty.

Après plusieurs séances de remue-méninges, Walker pensait que Chakraborty pourrait être en mesure de faire la lumière sur quelque chose qui avait contrarié les chercheurs sur le VIH : les personnes dont le système immunitaire est naturellement capable de combattre l'infection par le VIH sont également sujettes à des troubles auto-immuns. Le phénomène semblait peu probable être une simple coïncidence. Peut-être que Chakraborty, qui utilise des modèles informatiques pour étudier comment les cellules du système immunitaire font la distinction entre les envahisseurs étrangers et les propres cellules du corps, pourrait comprendre le lien.

Environ un an plus tard, Chakraborty a publié son premier article sur le VIH, qui se concentrait sur les agents immunitaires connus sous le nom de cellules T. Chez certaines personnes, a-t-il découvert, le processus du corps pour éliminer les cellules T qui pourraient attaquer les cellules saines n'est pas complètement efficace. Mais les cellules T qui échappent à ce processus sont particulièrement efficaces pour lutter contre le VIH.

Pour moi, c'est un excellent exemple de quelque chose qui ne serait jamais arrivé sans la communauté qui a été développée avec le Ragon Institute, dit Walker.

Donner carte blanche aux scientifiques, ingénieurs et médecins pour lutter contre le VIH est la mission du Phillip T. et Susan M. Ragon Institute du Massachusetts General Hospital, du MIT et de Harvard. Depuis son ouverture, en 2009, les chercheurs des trois institutions ont travaillé ensemble - et avec d'autres chercheurs du monde entier - pour attaquer le problème sous tous les angles.

Dès le départ, Walker souhaitait s'associer à des chercheurs en dehors du domaine habituel de la virologie et de l'immunologie, car il ne pensait pas que les canaux de financement traditionnels soutenaient suffisamment de nouvelles recherches. Je me réunissais fréquemment avec des gens et je parlais d'une collaboration potentielle avec quelqu'un en dehors du domaine du VIH, et cela semblerait être une excellente idée, mais cela n'a jamais abouti car nous n'avons jamais pu la financer, dit-il. Nous voulions réunir un groupe de personnes et vraiment les autoriser à travailler sur ce problème et mesurer le succès non pas en termes d'articles publiés, mais en termes d'atteinte au but.

Cette approche aura des implications bien au-delà de la recherche sur le VIH, déclare Chakraborty, maintenant directeur de l'Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES) du MIT, un centre interdisciplinaire lancé l'été dernier (voir l'encadré ci-dessous). On parle beaucoup dans le monde, en particulier dans ce pays, de faire en sorte que ce genre de travail à l'interface des disciplines soit soutenu, dit-il. Mais personnellement, je ne connais pas d'autre exemple où des scientifiques fondamentaux et des cliniciens ont travaillé en synergie comme l'Institut Ragon.

Identifier les faiblesses du virus
Les médicaments antirétroviraux ont été si efficaces dans le traitement du SIDA qu'il y a un peu de complaisance à ce sujet aux États-Unis, dit Walker. Le problème est que les médicaments doivent être pris de manière très fiable afin de ne pas développer de résistance. Un autre problème plus important est que dans le reste du monde, les ressources et les médicaments disponibles sont limités. Moins de 25 pour cent des personnes infectées par le VIH dans le monde avaient accès aux médicaments en 2011, selon le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/sida.

Compte tenu de ces faits, estime Walker, la seule façon d'éradiquer le VIH est de développer un vaccin efficace. Mais le VIH est une cible insaisissable : il mute beaucoup plus rapidement que la plupart des virus, même la grippe, pour laquelle les vaccins doivent être repensés chaque année.

Les vaccins qui provoquent une réponse immunitaire contre l'une des protéines du VIH deviennent rapidement inutiles à mesure que les protéines évoluent. Cependant, quelques-uns des acides aminés qui composent les protéines du VIH restent inchangés dans presque toutes les souches, ce qui suggère qu'ils sont essentiels à la survie du virus. Ces dernières années, les concepteurs de vaccins ont tenté de cibler ces acides aminés. Mais ils ont eu un succès limité, car les substitutions d'acides aminés ailleurs dans la protéine peuvent aider à surmonter les effets du vaccin.

Chakraborty a donc recherché des groupes d'acides aminés dans les protéines du VIH qui évoluent ensemble, indépendamment de ceux des autres groupes. Les vaccins qui ciblent ces acides aminés pourraient, en théorie, couper la voie de fuite évolutive du virus. En 2011, travaillant avec des données de séquence d'ADN de nombreuses souches du virus, Chakraborty et Walker ont utilisé la théorie des matrices aléatoires (développée dans les années 1950 pour étudier la physique des hautes énergies) pour identifier plusieurs de ces groupes, y compris un groupe particulièrement vulnérable dans l'enveloppe entourant le matériel génétique du virus. Ils ont également découvert que les cellules T chez les patients qui combattent eux-mêmes le VIH ciblent de manière disproportionnée les acides aminés identifiés dans l'étude. Les souches de VIH présentant de multiples mutations dans ces acides aminés sont rares, ce qui suggère que ces souches luttent pour survivre.

Le directeur d'IMES, Arup Chakraborty, crée des paysages de fitness identifiant les séquences de protéines qui affaiblissent le VIH.

S'appuyant sur cette étude, l'équipe de Chakraborty utilise un modèle informatique qui prédit dans quelle mesure les virus contenant différentes variations de protéines peuvent survivre et se reproduire. Dans la séquence d'acides aminés qui compose une protéine, il existe 20 façons de remplir chaque case. Ils ont analysé des milliers de souches de VIH pour calculer combien de variation d'acides aminés se produit dans chacun des quelque 500 emplacements dans les protéines qu'ils ont étudiées et à quelle fréquence une séquence donnée est observée. Plus une séquence est répandue, ont-ils montré, plus elle doit contribuer à la forme physique du virus. Avec ces données, ils ont généré des paysages de fitness dans lesquels les séquences de protéines qui renforcent le virus apparaissent comme des collines et celles qui l'affaiblissent sont des vallées. Ces connaissances peuvent aider à guider le développement de séquences protéiques courtes qui, si elles étaient administrées sous forme de vaccins, pourraient rendre le virus moins apte.

Cela pourrait aider les scientifiques à concevoir des vaccins non seulement contre le VIH, mais aussi contre d'autres virus qui mutent fréquemment. Si cela tient, alors c'est excitant, car les deux technologies dont vous avez besoin pour obtenir des paysages de fitness des virus sont le séquençage et le calcul, dit Chakraborty. Le prix de ces deux technologies baisse très rapidement.

Surveillance de cellules individuelles
La capacité de combattre le VIH sans médicaments est rare, apparaissant chez environ une personne infectée sur 300. En apprenant davantage sur ces contrôleurs d'élite, les chercheurs du Ragon Institute espèrent produire des vaccins qui imitent leur succès. Pour ce faire, les scientifiques ont besoin d'un moyen de mesurer comment les cellules immunitaires individuelles réagissent aux cellules infectées par le VIH, ce qui était impossible jusqu'à il y a quelques années.

Un autre ingénieur chimiste du MIT qui a assisté à la première réunion avec Walker et Ragon, Christopher Love, avait récemment développé un moyen d'étudier comment les cellules immunitaires réagissent aux vaccins, aux allergènes alimentaires ou aux agents infectieux. Lui et Walker ont réalisé que cette technologie pouvait être exactement ce qu'il fallait pour comparer les réponses immunitaires des personnes infectées par le VIH qui ont résisté au SIDA et celles qui sont tombées malades.

Avec le système de Love, des cellules immunitaires uniques sont placées dans des milliers de puits microscopiques sur une surface en caoutchouc souple. Les sécrétions de chaque cellule diffusent sur une lame placée sur le dessus, qui est ensuite testée pour la présence de protéines spécifiques telles que des cytokines génératrices d'inflammation. Toutes les protéines détectées peuvent être retracées jusqu'à la cellule par son adresse sur la lame. Ce processus génère une énorme quantité de données. Vous pouvez désormais effectuer des mesures sur 10 000 cellules et générer 20 à 30 paramètres de données sur chaque cellule, dit Love.

Dans une étude de 2011, Love et ses collègues ont analysé les cellules T de patients infectés par le VIH pour déterminer si, comme des recherches antérieures l'avaient suggéré, des niveaux élevés d'une cytokine appelée interféron gamma pourraient être en corrélation avec la capacité de tuer les cellules infectées par le VIH. Au contraire, ils ont découvert que les cellules T qui sécrètent l'interféron gamma ne semblent tuer que rarement les cellules infectées par le VIH.

Love espère maintenant trouver des biomarqueurs qui révèlent quelles cellules T ciblent efficacement le VIH. Il étudie également les réponses des anticorps au VIH dans les cellules immunitaires des tissus muqueux qui tapissent le côlon et l'appareil reproducteur. Environ la moitié des cellules immunitaires humaines se trouvent dans les tissus muqueux, où se produisent la plupart des infections à VIH, mais la plupart des études immunologiques sont effectuées avec des cellules sanguines, si bien que l'on sait peu de choses sur le fonctionnement des cellules muqueuses.

Le système d'analyse cellulaire de Love pourrait permettre aux chercheurs de suivre les progrès des patients pendant les essais cliniques de vaccins. À cette fin, lui et ses collègues tentent d'augmenter sa capacité de deux ensembles d'échantillons quotidiens (chacun contenant 1 000 à 100 000 cellules) à des centaines ou des milliers d'ensembles. Ils travaillent également sur un logiciel pour aider à analyser les gigaoctets de données extraites de chaque échantillon.

Walker est heureux d'avoir des ingénieurs qui travaillent sur des problèmes de santé. Il y a des façons dont nous, cliniciens, pensons aux problèmes scientifiques qui peuvent être limitatifs, dit-il. Nous réfléchissons aux outils dont nous disposons et aux questions que nous pouvons poser avec ces outils, tandis que les ingénieurs disent : « Quelle question voulez-vous poser ? Construisons l'outil.

Rendre les vaccins plus puissants
Au cours des 30 dernières années, les chercheurs ont soumis trois schémas vaccinaux anti-VIH à des essais cliniques à grande échelle. Deux se sont avérés inefficaces, mais un protégeait une petite mais importante minorité de sujets. Cela donne l'espoir qu'un vaccin est possible, déclare Darrell Irvine, membre du Ragon Institute, professeur de génie biologique et de science et ingénierie des matériaux.

La plupart des vaccins contre des maladies telles que la varicelle et la grippe utilisent des formes affaiblies du virus comme antigènes ou des substances qui provoquent une réponse immunitaire. Parce que cela est considéré comme trop dangereux pour le VIH, certains chercheurs fabriquent des vaccins à partir de l'une de ses protéines. D'autres injectent de l'ADN génétiquement modifié dans des cellules, où il peut diriger la production de protéines virales. Les vaccins à ADN ont été testés pour la première fois il y a environ 20 ans et se sont avérés provoquer de fortes réponses immunitaires chez les rongeurs. En cas de succès chez l'homme, ils pourraient être plus sûrs que les vaccins conventionnels et pourraient être conservés plus longtemps. Ces vaccins seraient également plus faciles à développer pour de nouvelles maladies et à fabriquer à grande échelle, car les chercheurs programmeraient simplement l'ADN pour produire la protéine souhaitée.

L'injection d'ADN ou de protéines ne produit pas toujours une réponse immunitaire suffisamment forte. Irvine étudie donc deux autres stratégies : ajouter un adjuvant, une molécule qui aide à stimuler le système immunitaire, et délivrer l'antigène directement aux cellules immunitaires cibles.

Plus tôt cette année, Irvine et ses collègues ont développé un moyen d'intégrer l'ADN dans un film polymère. Les micro-aiguilles déposent le film sur environ un demi-millimètre sous la peau, suffisamment profond pour atteindre les cellules immunitaires qui traitent les envahisseurs infectieux dans l'épiderme, mais pas assez pour atteindre les terminaisons nerveuses. Les couches du film se dégradent progressivement, libérant le vaccin au fil des jours ou des semaines. Le film contient également un adjuvant qui provoque une inflammation dans le tissu cible, attirant les cellules immunitaires afin qu'elles puissent rencontrer la protéine virale codée par l'ADN.

Dans des études sur des souris, la technique a montré une capacité prometteuse à déclencher une réponse immunitaire. Et lors de tests sur des échantillons de peau de singes, les chercheurs ont découvert que l'ADN transporté par les films pénétrait beaucoup plus facilement les cellules de la peau - et semblait persister plus longtemps - que l'ADN injecté seul. Ils espèrent maintenant mener des essais sur des primates non humains.

[Le VIH est] un problème difficile, mais je pense que c'est un problème qui peut être résolu, et je pense que nous sommes obligés d'y apporter tous les outils à notre disposition, dit Walker. Les problèmes sont de savoir combien de ressources devons-nous y consacrer et à quelle vitesse pouvons-nous atteindre la ligne d'arrivée en tant que communauté scientifique ?

Un pôle intellectuel pour le génie médical
Le nouvel institut du MIT réunit scientifiques, ingénieurs et cliniciens

En 1970, le MIT et Harvard ont lancé la division Harvard-MIT des sciences et technologies de la santé (HST), réunissant des médecins, des scientifiques et des ingénieurs pour transformer la façon dont la médecine est enseignée et pratiquée. Maintenant, le MIT a élargi cette mission en intégrant le HST dans un nouvel Institut d'ingénierie et de science médicales (IMES).

Arup Chakraborty, le professeur de génie chimique qui dirige l'IMES, dit qu'il est destiné à servir de centre intellectuel qui intégrera mieux HST avec le reste du MIT et rassemblera des efforts disparates dans des domaines qui contribuent à la médecine. Il sera le pionnier de nouveaux programmes d'études supérieures, offrant des certificats et éventuellement des programmes menant à un diplôme.

IMES compte maintenant 13 membres principaux du corps professoral, 12 de HST plus Chakraborty. Il en embauchera huit autres, et tous partageront leur temps également entre IMES et un autre département du MIT pour établir des connexions à travers le campus. IMES abrite également le Medical Electronic Device Realization Center du MIT, récemment lancé pour rassembler les professeurs, les médecins et les représentants de l'industrie du MIT afin de développer des dispositifs médicaux meilleurs et moins coûteux.

En outre, IMES prévoit de travailler avec des hôpitaux de la région de Boston dans le cadre de partenariats stratégiques qui pourraient s'inspirer du Ragon Institute et du Bridge Program, qui relie les chercheurs du MIT au Koch Institute avec les médecins du Dana-Farber Cancer Institute.

Si des partenariats stratégiques évoluent avec les hôpitaux de la région, ils s'appuieront sur cette preuve de concept fournie par l'Institut Ragon, a déclaré Chakraborty. -À

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