Pfizer peut-il livrer ?

Ne vous embêtez pas à mentionner la révolution génomique ces jours-ci dans les couloirs de la vaste installation de recherche et développement de Pfizer à Groton, dans le Connecticut. Oui, les scientifiques de l'entreprise le reconnaîtront, les dernières techniques en génomique et en protéomique sont intéressantes et parfois utiles ; ne vous attendez pas à ce qu'ils révolutionnent la découverte de médicaments de si tôt. Et comme les responsables de la R&D de Pfizer s'empressent de le souligner, les nouvelles technologies sont chères, très chères.

L'impatience des chercheurs de Pfizer face au battage médiatique entourant la génomique n'est pas surprenante. Après une décennie de promesses et des millions de dollars d'investissements dans de nouveaux outils génomiques puissants, les sociétés pharmaceutiques sont embourbées dans leur période de sécheresse la plus prolongée et la plus douloureuse depuis des années. Malgré la montée en flèche des dépenses de R&D, qui ont atteint 32 milliards de dollars en 2002, la production de nouveaux médicaments de l'industrie américaine est en chute libre depuis 1996. En 2002, la Food and Drug Administration des États-Unis n'a approuvé que 17 nouvelles entités moléculaires - le jargon de l'agence pour les médicaments basé sur un nouvel ingrédient actif - le nombre le plus bas depuis 1983, lorsque les sociétés pharmaceutiques américaines n'avaient dépensé qu'environ 3 milliards de dollars en recherche et développement. (Jusqu'à la fin du mois d'octobre 2003, la FDA avait approuvé 18 nouvelles entités moléculaires.) Il existe sans aucun doute un problème de productivité de la recherche, et il s'aggrave, déclare le biologiste Anthony Sinskey, codirecteur du programme du MIT sur l'industrie pharmaceutique.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de février 2004

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Logiciel de toxicité

Le siège de R&D de Pfizer à New London, Connecticut, se trouve de l'autre côté de la Tamise depuis son centre de recherche de Groton, surplombant un grand estuaire se jetant dans le détroit de Long Island. Mais la scène idyllique de voiliers devant la fenêtre de son bureau n'atténue guère l'intensité de Stephen Williams, directeur exécutif de la technologie clinique de Pfizer. Le travail de Williams est, après tout, de s'inquiéter des échecs, en particulier des échecs très coûteux.

Bien que l'échec soit une réalité pour les fabricants de médicaments, le moment choisi pour de tels échecs est essentiel. Si un composé s'avère inefficace ou peut-être toxique alors qu'il est encore en laboratoire, ce n'est pas grave. Mais si un composé survit aux premiers tests de laboratoire pour échouer des années plus tard lors de tests humains à grande échelle et coûteux, il peut entraîner des pertes de dizaines de millions, voire de centaines de millions de dollars, sans parler du temps perdu qui aurait pu être consacré au développement d'autres médicaments. Moins de 20 pour cent des composés commençant les tests cliniques humains survivent jusqu'à la fin, et, dit Williams, les taux de survie pour les médicaments vraiment nouveaux sont pires. Les échecs horriblement coûteux, ajoute-t-il, sont ceux qui se produisent dans les essais de phase III, la dernière série de tests cliniques humains qui impliquent souvent des milliers de patients dans des études qui peuvent durer des années.

Un moyen prometteur d'éviter ces échecs est des tests plus précis qui détectent, à un stade précoce, des changements biologiques subtils en cours chez un patient qui reflètent si un médicament réussit, échoue ou s'avère peut-être toxique. De tels biomarqueurs peuvent aider les chercheurs à prouver qu'un médicament fonctionne. Mais ils peuvent également servir de moyen bon marché, facile et plus efficace pour éliminer les candidats-médicaments. Juste en identifiant tôt et à moindre coût les échecs, vous faites disparaître le problème [de productivité], maintient Williams.

La détection précoce de la toxicité hépatique est un défi urgent. Selon Williams, Pfizer a gaspillé environ 2 milliards de dollars au cours de la dernière décennie pour des médicaments qui ont échoué dans les tests humains avancés ou, dans quelques cas, ont été contraints de quitter le marché en raison de problèmes de toxicité hépatique. Considérez l'antibiotique Trovan, un traitement contre les infections graves. Pfizer a lancé le médicament au début de 1998 en grande pompe et au milieu des prédictions selon lesquelles ce serait le prochain blockbuster de la société. Plus tard dans l'année, arriva la nouvelle que tous les fabricants de médicaments redoutaient : le médicament causait apparemment des lésions hépatiques potentiellement mortelles chez certains patients. En 1999, la FDA a sévèrement limité l'utilisation du médicament autrefois prometteur.

Une méthode potentielle pour éviter une récurrence de ce cauchemar consiste à utiliser un logiciel avancé pour repérer des biomarqueurs autrement invisibles. Les mathématiciens de Pfizer ont développé des algorithmes pour analyser les signes subtils de toxicité hépatique qui sont manqués dans l'analyse conventionnelle des tests sanguins effectués au cours des essais cliniques. Normalement, les examens de ces tests ne signaleraient que les niveaux très élevés d'un facteur particulier. Les modifications mineures sont ignorées tant qu'elles se situent dans la plage normale. Mais les nouveaux algorithmes recherchent certains modèles dans ces changements mineurs. Des tests préliminaires sur un petit nombre de médicaments ayant échoué ont montré que de tels schémas existaient en fait, dit Williams. Pour valider les résultats, les chercheurs prévoient maintenant de parcourir la vaste base de données de tests sanguins de l'entreprise, qui couvre des années d'essais cliniques et des millions de patients, pour voir s'ils peuvent identifier davantage les modèles corrélés à la toxicité.

Ce projet sera complexe et coûteux, mais si Pfizer pouvait économiser une fraction substantielle des 2 milliards de dollars qu'il a dépensés en médicaments nocifs pour le foie, cela représenterait approximativement les revenus annuels d'un nouveau produit à succès. Et pour les patients, cela pourrait signifier éviter les souffrances d'un autre Trovan.

De meilleurs biomarqueurs pourraient également aider à trouver des médicaments pour les maladies chroniques et évolutives comme la maladie de Parkinson, dont les symptômes peuvent prendre des années à se développer, et pour les troubles de l'humeur comme la dépression, dont les symptômes sont difficiles à quantifier. Parce qu'il est difficile de mesurer l'efficacité des médicaments pour ces maladies, les fabricants de médicaments sont souvent réticents à même tenter de les développer. Si vous n'avez pas un bon moyen de mesurer [le progrès] d'une maladie, il est presque impossible de développer un médicament pour cela, dit Williams.

Un biomarqueur non conventionnel mais simple qui pourrait aider est le son de la voix d'un patient. Les chercheurs de Pfizer tentent de tirer parti des récentes découvertes scientifiques selon lesquelles des changements mesurables dans la voix d'une personne peuvent prédire sa somnolence ; ils espèrent étendre cette découverte pour corréler les changements de voix aux sautes d'humeur chez les patients souffrant de dépression ou aux lésions cérébrales causées par des maladies neurodégénératives. Les études préliminaires de Pfizer indiquent que l'humeur d'un patient pourrait en fait être mesurée par des changements dans sa voix. De même, la société a des résultats encourageants suggérant que les chercheurs peuvent mesurer les changements vocaux chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Il est assez évident qu'il y a des changements, dit Williams. Vous pouvez les entendre. Mais nous avons montré que nous pouvions mesurer les changements avant qu'ils ne deviennent audibles.

La disponibilité de moyens aussi peu coûteux de mesurer si un composé a un effet sur une maladie pourrait être une aubaine pour les chercheurs qui testent des médicaments pour des maladies évolutives telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Au lieu d'attendre, disons, cinq à dix ans pendant que les symptômes augmentent ou diminuent, les chercheurs pourraient rapidement et facilement déterminer si un médicament est efficace. Non seulement cela leur permettrait de tester un plus grand nombre de composés différents, mais cela encouragerait, selon Williams, beaucoup plus de recherches sur des maladies qui ont longtemps été handicapées par des difficultés à les mesurer.

Automatiser Eurêka

Cependant, le moyen le plus évident d'améliorer les chances de survie d'un composé au processus de développement d'un médicament consiste à commencer par la bonne molécule. Traditionnellement, cela signifiait un mélange de bonne intuition à l'ancienne, une vaste connaissance des différents composés et beaucoup d'ingéniosité chimique.

Prenez le médicament contre l'arthrite d'un milliard de dollars de Pfizer, le Celebrex. Au début des années 1990, John Talley était chimiste médicinal chez G.D. Searle, l'unité pharmaceutique de Monsanto, lorsque des chercheurs universitaires ont découvert le gène qui produit une enzyme qui serait impliquée dans l'inflammation. (Pharmacia a fusionné avec Monsanto en 2000 ; à son tour, Pfizer a acheté Pharmacia au début de l'année dernière.) L'enzyme s'appelait cox-2, et la découverte a déclenché une course à l'échelle de l'industrie pour produire un médicament contre l'arthrite qui l'inhiberait. C'est à ce stade de la récitation de l'histoire que Talley s'anime ; c'est quand la chimie commence vraiment.

Lors d'une conférence scientifique, un collègue Searle de Talley a entendu parler d'un composé que les chercheurs de DuPont avaient synthétisé qui semblait avoir des propriétés anti-inflammatoires. Pour diverses raisons, ce n'était clairement pas le bon composé à transformer en médicament anti-arthritique, mais Talley s'est rendu compte que cela pourrait être un point de départ, fournissant des indices essentiels sur la chimie d'un médicament qui pourrait servir d'inhibiteur de la cox-2. Talley et ses collègues ont commencé à déchirer chimiquement la molécule DuPont pour comprendre ce qui lui a donné son activité biologique. Armés de cette idée, les chimistes de Searle ont alors commencé à concevoir systématiquement une nouvelle molécule qui serait à la fois efficace pour bloquer la cox-2 et aurait les propriétés requises de tout médicament, comme l'absence de toxicité. Après plus d'un an et demi de tests, de refonte et de peaufinage de plus de 2 500 composés, Talley et ses collègues ont finalement produit une molécule appropriée. Le moment eurêka vient lorsque vous avez fabriqué le composé, explique Talley, qui est maintenant vice-président de la découverte de médicaments chez Microbia, une startup biotechnologique basée à Cambridge, MA. Si vous ne pouvez pas fabriquer le bon composé, dit-il, la connaissance biologique est juste une bonne idée.

La croyance de Talley en la chimie en tant que pivot de la découverte de médicaments est largement partagée par les chercheurs et les responsables de la R&D de Pfizer. La génomique et d'autres outils biologiques peuvent fournir de nouvelles cibles de maladie, mais le travail difficile et coûteux reste de trouver le bon composé. La génomique n'est pas la sauveuse de l'industrie. La renaissance est dans la chimie, déclare Rod MacKenzie, vice-président de la recherche de découverte de Pfizer à Ann Arbor, MI.

Pfizer considère son immense bibliothèque de composés, logée dans une grande pièce sans fenêtre de ses laboratoires de recherche de Groton, la chapelle Sixtine de cette renaissance. Comme toute bibliothèque, celle-ci raconte une histoire collective - de nombreux échecs, quelques succès spectaculaires et, le plus souvent, des efforts oubliés depuis longtemps qui n'ont jamais fait grande impression de toute façon. Dans cette bibliothèque, cependant, les histoires sont racontées dans de petites fioles en verre, chacune soigneusement étiquetée avec un code à barres qui décrit les propriétés du composé qu'il contient et comment il a été fabriqué. Les chimistes de Pfizer du monde entier peuvent demander un produit chimique, et un bibliothécaire robotique se déplace dans l'allée, récupérant le flacon et le déposant soigneusement sur un plateau, où il attend d'être expédié.

Pfizer dépense 500 millions de dollars au cours des cinq prochaines années pour moderniser et élargir cette collection de millions de produits chimiques similaires à des médicaments. Non seulement la bibliothèque donnera aux chimistes de Pfizer des idées et des leçons sur ce qui fonctionne et ce qui ne fonctionne pas, mais elle fournira également le maïs de semence pour un nouveau système hautement automatisé et ultrarapide de découverte de médicaments. Essentiellement, le système effectuera bon nombre des mêmes tâches - conception, test et raffinage chimique d'une molécule - que Talley et ses collègues ont traitées pour inventer Celebrex. Mais au lieu de s'appuyer sur l'instinct et l'intuition, les machines de découverte de médicaments s'appuieront sur l'automatisation et la puissance de calcul brute pour effectuer et interpréter rapidement un grand nombre d'expériences.

Alors que l'automatisation est devenue une routine dans les laboratoires pharmaceutiques, MacKenzie affirme que les instruments à haut débit ont été limités dans les types de réactions chimiques qu'ils peuvent effectuer. Cela, dit-il, a changé récemment, et les machines automatisées peuvent désormais produire beaucoup plus de types de composés qui intéressent les développeurs de médicaments. Ajoutez des améliorations dans le criblage rapide des composés pour l'activité biologique et la toxicité, ainsi que des outils de conception informatique améliorés, et un système automatisé pourrait bientôt prendre en charge une grande partie du processus de découverte de médicaments, dit MacKenzie.

Voici comment cela pourrait fonctionner. Une molécule est extraite de la bibliothèque de l'entreprise. Le système automatisé le sélectionne par rapport à plusieurs maladies cibles et le teste pour des éléments tels que la toxicité. Les résultats sont réinjectés dans un processus de conception et de synthèse informatique, qui modifie la structure de la molécule. Le cycle se répète, optimisant continuellement les composés en fonction des résultats du criblage et des tests. Des éléments d'un tel système sont déjà en place, dit MacKenzie, et cette année, les chercheurs de Pfizer commenceront à les relier entre eux dans une technologie en boucle fermée. C'est l'ancien processus traditionnel de découverte de médicaments, mais il est permis dans un monde parallèle d'évoluer incroyablement vite, explique MacKenzie. Il est maintenant prêt à changer le paradigme de la découverte de médicaments.

Or génomique

Personne ne sait exactement ce qui se cache derrière la baisse de productivité de l'industrie pharmaceutique, et peu sont prêts à se hasarder à deviner quand elle prendra fin. Mais Kenneth Kaitin, directeur du Centre d'étude du développement de médicaments de l'Université Tufts, souligne plusieurs causes probables, notamment les distractions de la direction provoquées par une vague de fusions et d'acquisitions dans l'industrie et un durcissement des exigences réglementaires de la FDA qui ont rendu plus difficile l'obtention de un médicament à commercialiser. On soupçonne également, dit Kaitin, que l'industrie pharmaceutique a dépensé trop et trop tôt dans les nouvelles biotechnologies, comme la génomique et la protéomique. Cela a entraîné une augmentation des coûts sans augmentation de la productivité, affirme Kaitin. Pourtant, ajoute-t-il, il n'y a pas de retour en arrière. La technologie ne va pas disparaître. Vous devez trouver des moyens de l'utiliser efficacement.

En effet, il semble certain que toute reconstitution du pipeline de R&D de l'industrie sera liée à l'apprentissage des sociétés pharmaceutiques pour mieux tirer parti de ces nouvelles technologies biologiques, qui ont donné aux chercheurs une fenêtre sans précédent sur les mécanismes de la maladie et le fonctionnement de l'organisme. Mais comme Pfizer et d'autres l'ont appris au cours des dernières années, transformer cette mine d'informations en pilules réelles est un défi difficile. Et le succès futur dépendra probablement, au moins en partie, de la capacité des entreprises à utiliser les outils émergents tels que les biomarqueurs et les systèmes automatisés de découverte de médicaments pour donner un sens aux données biologiques de plus en plus complexes. Le défi, comme le dit Williams, est de trouver des moyens efficaces de trier l'or du plomb.

Bien que l'augmentation de la productivité de la découverte de médicaments soit un défi à l'échelle de l'industrie, il est difficile d'exagérer l'importance de Pfizer pour bien faire les choses. À la disposition de cette organisation géante se trouve un budget annuel de R&D de 7 milliards de dollars et une cache explosive de nouvelles connaissances sur la génétique et la biologie humaines. La tentative de Pfizer de transformer ces ressources en un flux efficace de médicaments nouveaux et innovants au cours des prochaines années est une expérience à suivre. Personne ne peut être sûr du pronostic. Mais les résultats affecteront certainement notre santé à tous.

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