Pelleter l'eau

La nouvelle puce microfluidique fabriquée par Fluidigm, une startup basée dans le sud de San Francisco, représente une décennie d'inventions successives. Ce petit carré de polymère spongieux, du même type que celui utilisé dans les lentilles de contact et le calfeutrage des fenêtres, contient un réseau complexe de canaux microscopiques, de pompes et de valves. Des volumes infimes de liquide provenant, par exemple, d'un échantillon de sang peuvent s'écouler à travers le labyrinthe de canaux pour être séparés par les valves et les pompes dans près de 10 000 minuscules chambres. Dans chaque chambre, des nanolitres (milliardièmes de litre) de liquide peuvent être analysés.

Laboratoire sur puce : La puce microfluidique de Fluidigm (le carré gris au centre) utilise de minuscules canaux et valves pour manipuler les liquides. Il permet des bio-essais rapides et sensibles

La capacité de déplacer des fluides autour d'une puce à l'échelle microscopique est l'une des réalisations les plus impressionnantes de la biochimie au cours des 10 dernières années. Les puces microfluidiques, qui sont maintenant produites par une poignée de startups et un nombre similaire de fonderies universitaires, permettent aux biologistes et aux chimistes de manipuler de minuscules quantités de fluide de manière précise et hautement automatisée. Les applications potentielles sont nombreuses, y compris les appareils portables pour détecter diverses maladies et les machines capables d'analyser rapidement le contenu d'un grand nombre de cellules individuelles (chacune contenant environ un picolitre de liquide) pour identifier, par exemple, des mutations cancéreuses rares et mortelles. Mais la microfluidique représente également une percée fondamentale dans la façon dont les chercheurs peuvent interagir avec le monde biologique. La vie, c'est de l'eau qui coule dans des tuyaux, explique George Whitesides, un chimiste de l'Université Harvard qui a inventé une grande partie de la technologie utilisée en microfluidique. Si nous nous intéressons à la vie, nous devons nous intéresser aux fluides à petite échelle.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de janvier 2010

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Pour expliquer l'importance de la technologie et la complexité de son appareillage microscopique, les acteurs de la microfluidique font souvent des comparaisons avec les microprocesseurs et les circuits intégrés. En effet, une puce microfluidique et un microprocesseur électronique ont des architectures similaires, les valves remplaçant les transistors et les canaux remplaçant les fils. Mais manipuler des liquides à travers des canaux est bien plus difficile que d'acheminer des électrons autour d'un circuit intégré. Les fluides sont, eh bien, salissants. Ils peuvent être difficiles à déplacer, ils consistent souvent en un ragoût complexe d'ingrédients, et ils peuvent coller et fuir.

Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont surmonté nombre de ces défis. Mais pour que la microfluidique devienne un jour vraiment comparable à la microélectronique, elle devra relever un défi bien plus redoutable : la transition d'un outil de laboratoire prometteur à une technologie commerciale largement utilisée. Peut-il être transformé en produits que les scientifiques, les techniciens médicaux et les médecins voudront utiliser ? Les biologistes s'intéressent de plus en plus à l'utilisation de systèmes microfluidiques, dit Whitesides. Mais, ajoute-t-il, allez-vous dans le laboratoire et trouvez-vous ces appareils partout ? La réponse est non. Ce qui est intéressant, c'est que ça n'a pas vraiment décollé. La question est, pourquoi pas ?

Choses examinées

• Baie dynamique Biomark 96.96

  Fluidigme

  
  
  

• La nature de la technologie : qu'est-ce que c'est et comment elle évolue

  Par W. Brian Arthur
  Presse libre, 2009

Une question similaire pourrait tout aussi bien être posée à propos d'au moins deux autres technologies importantes qui ont émergé au cours de la dernière décennie : la médecine basée sur la génomique et la nanotechnologie. Chacun a commencé ce siècle avec des percées importantes et beaucoup de fanfare. Le séquençage du génome humain a été annoncé pour la première fois au début de 2001 ; la National Nanotechnology Initiative, qui a aidé à lancer une grande partie de la recherche nanotechnologique d'aujourd'hui, a obtenu son premier financement fédéral en 2000. Bien que les trois technologies aient produit une poignée de nouveaux produits, aucune n'a eu les effets transformateurs attendus par de nombreux experts. Pourquoi faut-il autant de temps pour qu'une technologie aussi manifestement importante et précieuse que celles-ci ait un impact ? Comment créer des produits populaires à partir de technologies radicalement nouvelles ? Et comment attirer des utilisateurs potentiels ?

Patience, Patience
Malgré l'importance économique, sociale et scientifique de la technologie, le processus de sa création est mal compris. En particulier, les chercheurs ont largement négligé la question de savoir comment les technologies évoluent dans le temps. C'est le point de départ de The Nature of Technology de W. Brian Arthur, une tentative de développer une théorie complète de ce qu'est la technologie et de son évolution. Arthur se mit à travailler dans les piles de la bibliothèque de l'université de Stanford. Alors que je commençais à lire, j'étais étonné que certaines des questions clés n'aient pas été très profondément réfléchies, se souvient-il dans une récente interview. Bien que beaucoup de choses aient été écrites sur la sociologie de la technologie et de l'ingénierie, et qu'il y en ait beaucoup sur l'histoire de diverses technologies, a-t-il déclaré, il y avait de grandes lacunes dans la littérature. Comment évolue réellement la technologie ? Comment définissez-vous la technologie ?

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Une carte des brevets créée par IPVision, basée à Cambridge, MA, montre bon nombre des inventions clés de Stephen Quake et Fluidigm au cours de la dernière décennie qui rendent possibles les puces microfluidiques de l'entreprise. La chronologie montre plusieurs avancées initiales clés et comment la microfluidique d'aujourd'hui utilise à la fois les avancées de la microfabrication et de la biochimie. Un réseau d'inventions aussi complexe n'est pas rare dans le développement de nouvelles technologies.
Crédit : IPVision

Arthur espère faire pour la technologie ce que Thomas Kuhn a fait pour la science dans son ouvrage The Structure of Scientific Revolutions de 1962, qui décrivait comment les percées scientifiques se produisent et comment elles sont adoptées. Un élément clé de l'argument d'Arthur est que la technologie a ses propres caractéristiques et sa propre nature, et qu'elle a trop longtemps été traitée comme subordonnée à la science ou simplement comme science appliquée. La science et la technologie sont complètement imbriquées mais différentes, dit-il : la science consiste à comprendre des phénomènes, alors que la technologie consiste en réalité à exploiter et à utiliser des phénomènes. Ils se construisent les uns sur les autres.

Arthur, ancien professeur d'économie et d'études démographiques à Stanford qui est maintenant professeur externe au Santa Fe Institute et chercheur invité au Palo Alto Research Center, est peut-être mieux connu pour ses travaux sur la théorie de la complexité et pour son analyse de l'augmentation rendements, ce qui a aidé à expliquer comment une entreprise en vient à dominer le marché d'une nouvelle technologie. Qu'il atteigne son objectif de formuler une théorie rigoureuse de la technologie est discutable. Le livre offre cependant une description détaillée des caractéristiques des technologies, parsemée de bribes historiques intéressantes. Et il fournit un contexte dans lequel commencer à comprendre les processus souvent laborieux et longs par lesquels les technologies sont exploitées commercialement.

Les idées d'Arthur sur la façon dont les différents domaines technologiques évoluent différemment par rapport aux technologies individuelles sont particulièrement précieuses. Les domaines, comme Arthur les définit, sont des groupes de technologies qui s'imbriquent parce qu'elles exploitent un phénomène commun. L'électronique est un domaine ; ses dispositifs - condensateurs, inductances, transistors - fonctionnent tous avec des électrons et s'emboîtent donc naturellement. De même, en photonique, les lasers, les câbles à fibres optiques et les commutateurs optiques manipulent tous la lumière. Alors qu'une technologie individuelle - disons, le moteur à réaction - est conçue dans un but particulier, un domaine est une boîte à outils de composants utiles - une constellation de technologies - qui peuvent être appliquées à de nombreuses industries. Une technologie est inventée, écrit Arthur. Un domaine émerge pièce par pièce de ses parties individuelles.

La distinction est critique, affirme-t-il, car les utilisateurs peuvent adopter rapidement une technologie individuelle pour remplacer les appareils existants, alors que de nouveaux domaines sont rencontrés par des utilisateurs potentiels qui doivent essayer de les comprendre, de comprendre comment les utiliser, de déterminer s'ils en valent la peine et créer des applications pour eux. Pendant ce temps, ceux qui développent les nouveaux domaines doivent améliorer les outils de la boîte à outils et inventer les pièces manquantes nécessaires aux nouvelles applications. Tout cela prend normalement des décennies, dit Arthur. C'est un processus très, très lent.

Ce qu'Arthur aborde brièvement, c'est que cette évolution d'un nouveau corpus technologique s'accompagne souvent d'une progression encore plus familière : enthousiasme pour une nouvelle technologie, désillusion des investisseurs et des utilisateurs alors que la technologie n'est pas à la hauteur de l'hyperbole, et une lenteur réémergence à mesure que la technologie mûrit et commence à répondre aux besoins du marché.

Une solution à la recherche de problèmes
À la fin des années 1990, la microfluidique (ou, comme on l'appelle parfois, la technologie de laboratoire sur puce) est devenue une autre avancée surfaite à une époque notoire pour eux. Les avocats ont parlé du potentiel des puces. Mais les appareils ne pouvaient pas effectuer les manipulations de fluides complexes requises pour de nombreuses applications. Ils ont été présentés comme un remplacement pour tout. Cela ne s'est manifestement pas très bien passé, déclare Michael Hunkapiller, un investisseur en capital-risque chez Alloy Ventures à Palo Alto, en Californie, qui investit maintenant dans plusieurs startups de microfluidique, dont Fluidigm. Les capacités de la technologie dans les années 1990, dit-il, étaient beaucoup moins universelles que le battage médiatique.

Le problème, comme Arthur pourrait le dire, était qu'il manquait des pièces clés dans la boîte à outils. Parmi les composants nécessaires figuraient les vannes, qui permettraient d'activer et de désactiver le flux de liquides à des endroits spécifiques de la puce. Sans vannes, vous n'avez qu'un tuyau ; avec des vannes, vous pouvez construire des pompes et commencer à réfléchir à des moyens de construire la plomberie. Le problème a été résolu dans le laboratoire de Stephen Quake, alors professeur de physique appliquée à Caltech et maintenant au département de bio-ingénierie de Stanford. Quake et ses collègues de Caltech ont trouvé un moyen simple de fabriquer des valves dans des canaux microfluidiques sur une plaque de polymère. Moins de deux ans après la publication d'un article sur les valves, le groupe avait appris à créer une puce microfluidique avec des milliers de valves et des centaines de chambres de réaction. C'était la première puce de ce type digne d'être comparée à un circuit intégré. La technologie a été concédée sous licence à Fluidigm, que Quake a cofondé en 1999.

Pendant ce temps, d'autres laboratoires universitaires ont inventé d'autres moyens de plus en plus complexes de manipuler des liquides dans des dispositifs microfluidiques. Le résultat est une nouvelle génération d'entreprises dotées de technologies bien plus performantes. Pourtant, de nombreux utilisateurs potentiels restent sceptiques. Une fois de plus, la microfluidique se retrouve dans une phase familière de développement technologique. Comme l'explique David Weitz, professeur de physique à Harvard et cofondateur de plusieurs sociétés de microfluidique : C'est une solution merveilleuse qui cherche toujours les meilleurs problèmes.

Il y a plein de possibilités. Les chercheurs biomédicaux ont commencé à utiliser la microfluidique pour examiner comment les cellules individuelles expriment les gènes. Dans une expérience, des chercheurs sur le cancer utilisent l'une des puces de Fluidigm pour analyser les cellules tumorales de la prostate, à la recherche de modèles qui les aideraient à sélectionner les médicaments qui combattront le plus efficacement la tumeur. De plus, Fluidigm a récemment introduit une puce conçue pour cultiver des cellules souches dans un microenvironnement contrôlé avec précision. Actuellement, lorsque les cellules souches sont cultivées en laboratoire, il peut être difficile d'imiter les conditions chimiques d'un animal vivant. Mais de minuscules groupes de cellules souches pourraient être divisés en sections d'une puce microfluidique et baignés dans des combinaisons de produits biochimiques, permettant aux scientifiques d'optimiser leurs conditions de croissance.

Et la microfluidique pourrait rendre possibles des appareils de diagnostic bon marché et portables à utiliser dans les cabinets médicaux ou même dans les cliniques éloignées. En théorie, un échantillon de sang, par exemple, pourrait être déposé sur une puce microfluidique, qui effectuerait le test biologique nécessaire : identifier un virus, détecter des protéines cancéreuses révélatrices ou trouver des signes biochimiques d'une crise cardiaque. Mais dans le diagnostic médical comme dans la recherche biomédicale, la microfluidique n'est pas encore largement adoptée.

Encore une fois, l'analyse d'Arthur offre une explication. Les utilisateurs qui rencontrent les nouveaux outils doivent déterminer s'ils en valent la peine. Dans le cas de nombreuses applications diagnostiques, les biologistes doivent mieux comprendre quels produits biochimiques détecter afin de développer des tests. Pendant ce temps, ceux qui développent des dispositifs microfluidiques doivent rendre les dispositifs plus faciles à utiliser. Comme Arthur nous le rappelle, la science et la technologie doivent s'appuyer l'une sur l'autre, et les technologues doivent inventer les pièces manquantes que les utilisateurs veulent ; c'est une évolution lente et laborieuse.

Il est souvent difficile de prédire quelles seront ces pièces manquantes. Hunkapiller rappelle l'histoire de la commercialisation du séquenceur d'ADN automatisé, une machine que lui et ses collègues ont inventée à Caltech et qui a été commercialisée en 1986 chez Applied Biosystems. (La machine a contribué à rendre possible le projet du génome humain.) Parfois, c'est une chose étrange qui fait décoller une technologie, dit-il. Le séquençage automatisé n'est devenu populaire que vers 1991 ou 1992, dit-il, lorsque la société a introduit un kit de préparation d'échantillons. Même s'il ne s'agissait pas d'une avancée technique particulièrement impressionnante – certainement pas au niveau du séquenceur automatisé lui-même – le kit a eu un impact énorme car il facilitait l'utilisation des machines et conduisait à des résultats plus fiables. Soudain, se souvient-il, les ventes ont explosé : ce n'était plus grave de payer 100 000 $ pour une machine.

Dans une récente interview, Whitesides a démontré une puce microfluidique en papier dans laquelle les liquides sont évacués par des canaux vers de minuscules chambres où les réactions de test sont effectuées. Puis il a sorti un nouveau téléphone intelligent, toujours dans son emballage plastique, de sa boîte. Et si, songea-t-il, vous pouviez en quelque sorte utiliser l'appareil photo du téléphone pour capturer les données de la puce électronique et utiliser sa puissance de calcul pour traiter les résultats, au lieu de compter sur des lecteurs dédiés encombrants ? Une simple lecture au téléphone pourrait donner à l'utilisateur les informations dont il a besoin. Mais avant que cela n'arrive, a-t-il reconnu, diverses autres avancées seront nécessaires. En effet, comme s'il se souvenait de la tâche difficile qui l'attendait, Whitesides a rapidement glissé le téléphone intelligent dans la boîte.

David Rotman est rédacteur en chef de Examen de la technologie .

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