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Nous pouvons désormais personnaliser les traitements contre le cancer, tumeur par tumeur
Mais n'importe quelle entreprise peut-elle se permettre de fabriquer des soins médicaux uniques ?
17 octobre 2018
Image du tableau de bord contenant des sélections - Type de cancer : cancer du poumon, stade du cancer : 3, noms chimiques, flacon rempli de liquides colorés en couches, nucléotides sélectionnés, durée du traitement : 4 à 6 semaines.
La première fois que quelqu'un a proposé à la haute direction de Genentech un vaccin personnalisé contre le cancer, cela ne s'est pas bien passé. Je pensais qu'il allait y avoir une émeute, se souvient Ira Mellman, alors responsable de la recherche en oncologie chez Genentech.
De l'autre côté de la table, il a regardé le comité d'examen scientifique secouer la tête d'un air sinistre alors que Lélia Delamarre, membre de son équipe et collaboratrice de longue date, faisait valoir son point de vue. Puis il a entendu le responsable du développement clinique se tourner vers la personne assise à côté de lui et marmonner : Par-dessus mon cadavre. Un vaccin ne fonctionnera jamais.
Cette histoire faisait partie de notre numéro de novembre 2018
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C'était en 2012. L'immunothérapie du cancer, qui utilise le propre système immunitaire d'une personne pour attaquer les tumeurs, est aujourd'hui l'un des domaines les plus prometteurs de la médecine et l'une des plus grandes percées en oncologie depuis des décennies. Mais il a fallu beaucoup de temps pour y arriver. Jusqu'à l'avènement récent d'une nouvelle classe de médicaments immunologiques à succès, le domaine était connu pour sa science douteuse, son battage médiatique et ses déceptions spectaculaires.
Et ce que Mellman et son équipe proposaient ce jour-là allait plus loin que la turbocompression des cellules immunitaires pour les rendre plus aptes à attaquer les cancers. Ils parlaient d'un vaccin précisément conçu pour stimuler le système immunitaire à réagir à des tumeurs spécifiques. Si cela fonctionnait, l'approche pourrait, dans certains cas, être encore plus puissante que d'autres types d'immunothérapie. Mais il a dû faire face à une série d'obstacles redoutables. Si Genentech, une société de biotechnologie basée à San Francisco et détenue par le géant pharmaceutique suisse Roche, tentait de développer un vaccin capable d'attaquer des tumeurs individuelles, elle n'aurait pas simplement à accepter de nouvelles avancées scientifiques ; il devrait également adopter un modèle commercial entièrement nouveau et non testé. En effet, le vaccin envisagé par Mellman et Delamarre ne pourrait pas être fabriqué de manière traditionnelle, en gros lots qui pourraient être emballés en vrac, entreposés et distribués sur étagère dans votre pharmacie locale.
Lorsque Mellman et Delamarre ont dit personnalisé, ils le pensaient vraiment. La composition de chaque vaccin serait basée sur les caractéristiques de l'ADN tumoral de chaque patient. L'entreprise devrait, en substance, faire un traitement séparé pour chaque patient.
Ce ne serait pas non plus le genre de médicament que vous pourriez commander avec une ordonnance en main et obtenir en quelques jours, comme les médicaments anticancéreux très efficaces de Genentech, Herceptin et Avastin. Pour créer ce médicament, la société devrait orchestrer un processus en plusieurs étapes pour chaque patient, effectué sur plusieurs sites. Chaque patient aurait besoin d'une biopsie, le tissu tumoral devrait subir un séquençage complet du génome, les résultats nécessiteraient une analyse informatique complexe, et les vaccins individuels devraient ensuite être conçus et mis en file d'attente pour la fabrication. Théoriquement, si les vaccins devaient être produits à grande échelle, cela devrait se produire des centaines de fois par semaine. Et ça devait arriver vite.
Si une seule étape du processus tournait mal, si une erreur d'expédition se produisait ou si un lot était contaminé, cela pourrait s'avérer mortel, car le cancer n'attend pas.
Pas étonnant que la direction de Genentech ait été si sceptique.
Après cette première réunion calamiteuse, Mellman et Delamarre se sont retirés dans leurs laboratoires. Ils sont revenus quelques mois plus tard avec des données plus intéressantes : ils avaient identifié des cibles spécifiques sur les cellules cancéreuses, des cibles qui seraient facilement attaquées par les cellules immunitaires. Ils disposaient également de recherches récentes et convaincantes d'un nombre croissant d'autres groupes universitaires sur la faisabilité de leur approche. Et, surtout, ils avaient un plan préliminaire sur la façon dont Genentech elle-même pourrait prendre les premières mesures provisoires pour faire des traitements sur mesure un produit économiquement viable.
Cette fois, l'accueil était différent. Le comité a signé une exploration qui culminerait en 2016 avec un accord de 310 millions de dollars avec BioNTech, une société allemande qui possède une technique de production de vaccins personnalisés pour cibler les tumeurs. En décembre dernier, les partenaires ont lancé une série massive de tests sur l'homme, ciblant au moins 10 cancers et recrutant plus de 560 patients sur des sites du monde entier.
Au siège de Genentech, la petite équipe de Mellman et Delamarre s'est désormais transformée en une armée de centaines de personnes, composée non seulement de travailleurs de laboratoire solitaires, mais aussi de spécialistes de la chaîne d'approvisionnement, d'experts en réglementation, de diagnosticiens et de toute une série de consultants, tous concentrés sur la tâche laborieuse. de déterminer comment la production de leur nouveau produit prometteur - s'il continue à démontrer les effets puissants observés jusqu'à présent - pourrait être augmentée d'une manière qui ne mettra pas l'entreprise en faillite.
Cela n'a jamais été fait, nous apprenons donc au fur et à mesure, déclare Sean Kelley, le chef d'équipe du projet qui supervise l'effort.
Genentech et BioNTech ne sont pas non plus les seules entreprises à pénétrer ce nouveau territoire. Fin 2017, Moderna, une biotech basée à Cambridge, dans le Massachusetts, a annoncé qu'en partenariat avec le géant pharmaceutique Merck, elle avait l'intention de démarrer des essais sur l'homme avec un vaccin ciblant les tumeurs solides. Une autre société, Neon Therapeutics, fondée par des chercheurs du Dana Farber Cancer Institute et de l'Université de Washington, a traité son premier patient dans des essais de phase 1 en mai avec un vaccin similaire dérivé d'une méthode différente. Il a levé 100 millions de dollars lors d'une introduction en bourse cet été, motivé en grande partie par l'optimisme suscité par son approche.
L'entreprise devrait, en substance, faire un traitement séparé pour chaque patient.
La technologie du premier vaccin anticancéreux véritablement personnalisé n'a pas encore fait ses preuves. Et ces thérapies sont toutes susceptibles d'être coûteuses, a récemment reconnu Mellman, assis dans une salle de conférence spacieuse à l'extérieur de son bureau au siège de Genentech dans le sud de San Francisco. Mais il insiste sur le fait que si tout est bien fait, les coûts supplémentaires et les marges plus minces seront plus que compensés par le nombre de personnes qui utiliseront le traitement.
Vous pouvez imaginer un scénario où chaque patient cancéreux bénéficierait de ce vaccin, dit-il. C'est du jamais vu.
Se battre contre soi-même
Les scientifiques sont intrigués depuis des décennies par la possibilité que la plus grande force du cancer - sa capacité à muter et à évoluer - puisse également être l'une de ses plus grandes vulnérabilités.
Les mutations de l'ADN cellulaire sont, après tout, ce qui cause le cancer en premier lieu, en incitant les cellules qui les portent à se développer et à proliférer de manière incontrôlable. Dès les années 1940, certains chercheurs affirmaient qu'il pourrait être possible de mettre les limiers cellulaires du système immunitaire sur l'odeur d'une tumeur spécifique en les amorçant d'une manière ou d'une autre avec un vaccin qui l'aiderait à reconnaître les mutations de la tumeur. Un certain nombre de chercheurs ont expérimenté et continuent d'expérimenter des techniques qui consistent à retirer les cellules immunitaires du corps, à les modifier génétiquement, puis à les réinjecter dans l'espoir de déclencher une réponse robuste. D'autres immunologistes du cancer se sont concentrés sur le développement de médicaments pour désactiver les interrupteurs moléculaires sur les cellules T du système immunitaire qui peuvent interférer avec leur capacité d'attaque.
Mais jusqu'à récemment, les outils scientifiques n'existaient tout simplement pas pour adopter l'approche personnalisée sophistiquée que Genentech poursuit maintenant - une approche qui oblige les scientifiques à caractériser complètement une tumeur cancéreuse individuelle, à identifier les mutations les plus attaquables, puis à concevoir un vaccin personnalisé qui inciter le système immunitaire à les cibler.
Le problème consistait à identifier les bonnes molécules cibles sur la cellule tumorale ou, comme les chercheurs les pensaient, les antigènes qui attireraient l'attention des cellules immunitaires. C'était tellement de travail pour identifier les antigènes dans le passé, dit Robert D. Schreiber, directeur de l'immunothérapie à l'Université de Washington. Vous pourriez faire tout ce travail, puis vous vous retrouveriez avec un antigène d'un individu qui n'est pas nécessairement revu chez un autre individu.
Tout cela a changé avec l'avènement du séquençage génétique bon marché. En 2008, cinq ans après que le Human Genome Project ait publié la séquence du premier génome humain, des scientifiques ont publié la première séquence du génome d'une cellule cancéreuse. Peu de temps après, les scientifiques ont commencé à comparer l'ADN des cellules tumorales et des cellules saines pour caractériser la myriade de différences. Ces études ont confirmé que toutes les cellules cancéreuses contiennent des centaines, voire des milliers, de mutations, dont la plupart sont uniques à chaque tumeur.
En 2012, une équipe de chercheurs allemands, dirigée par des scientifiques de BioNTech, a séquencé une lignée cellulaire tumorale de souris largement utilisée conçue pour imiter les cellules de mélanome humain. Ils ont identifié 962 mutations et utilisé le séquençage de l'ARN pour en identifier 563 qui étaient exprimées dans les gènes. Le groupe a ensuite créé des vaccins composés de fragments de protéines contenant 50 des mutations et les a injectés à des souris pour voir si cela inciterait le système immunitaire à réagir. Environ un tiers - 16 des mutations - ont été détectées par le système immunitaire, et cinq d'entre elles ont généré une réponse immunitaire conçue spécifiquement pour attaquer toute cellule porteuse de telles mutations.
C'était une preuve concrète suggérant que le séquençage du génome pourrait être utilisé pour concevoir un vaccin efficace contre le cancer capable de mettre le système immunitaire sur la piste de plusieurs mutations en même temps - et qu'un tel vaccin pourrait en effet inciter le système immunitaire à attaquer une tumeur. La course était lancée pour répondre aux questions logiques suivantes : pourquoi le système immunitaire humain peut-il être stimulé pour attaquer certaines mutations et pas d'autres ? Et comment pouvons-nous déterminer quelles mutations sont les plus susceptibles d'être vulnérables ?
À la demande pressante de Mellman, Delamarre a pris les propres souris de laboratoire de Genentech et a séquencé leurs cellules tumorales, identifiant 1 200 mutations individuelles non présentes dans les tissus normaux. Ensuite, elle a mesuré comment les lymphocytes T y répondaient naturellement. Sur ces 1 200 mutations, a-t-elle découvert, le système immunitaire des souris avait commencé à monter des attaques contre seulement deux.
Pour répondre pourquoi seules ces deux mutations semblaient attirer une réponse immunitaire, Delamarre a examiné de plus près l'interaction entre l'ADN du cancer et un composant clé du système immunitaire de la souris connu sous le nom de complexe majeur d'histocompatibilité, qui chez l'homme est appelé l'antigène leucocytaire humain. système (HLA). Le complexe HLA comprend 200 protéines différentes qui dépassent des surfaces cellulaires comme des punaises microscopiques sur un panneau d'affichage. Lorsque les cellules immunitaires qui passent détectent la présence d'un fragment de protéine qui n'a pas sa place - un morceau d'un virus ou d'une bactérie indésirable, ou une mutation - elles sonnent l'alarme et poussent le corps à l'attaquer.
Delamarre avait déterminé qu'environ sept des 1 200 mutations tumorales qu'elle avait identifiées étaient affichées à la surface cellulaire par HLA. Lorsqu'elle a examiné la structure de ces sept fragments de protéines, quelque chose a attiré son attention : dans les deux que le système immunitaire avait reconnus, les mutations étaient proéminentes sur la surface cellulaire, tournées vers les cellules immunitaires qui passaient. Ceux que le système immunitaire avait ignorés étaient cachés dans des rainures de la surface cellulaire ou masqués sur les bords du HLA. Le système immunitaire a attaqué ces deux mutations parce qu'elles étaient les plus faciles à détecter. En injectant à des souris un vaccin conçu pour cibler ces deux mutations, elle pourrait améliorer la capacité de leur corps à combattre les tumeurs.
Ensemble, ces découvertes ont été ce qui l'a aidée, ainsi que Mellman, à convaincre le comité d'examen de Genentech qu'un vaccin contre le cancer valait la peine d'être poursuivi.
Face à la musique
Le siège social de Genentech, dans un parc industriel juste à côté de l'autoroute 101 en Californie, est un vaste campus de bâtiments en verre, d'immenses entrepôts et de cours herbeuses. Par une matinée ensoleillée d'août dernier, de joyeux groupes d'hommes et de femmes en manches de chemise et en T-shirts se promenaient nonchalamment dans une cour devant la cafétéria de l'entreprise. Un groupe s'installait, s'apprêtant à régaler la foule de midi avec du blues, tandis qu'à proximité, des employés de cuisine préparaient des grillades en plein air pour cuisiner pour les employés.
Une grande partie de cela est payée par les médicaments anticancéreux. Genentech a obtenu l'approbation pour ses premiers traitements contre le cancer en 1997, et depuis lors, la société en a mis en service pas moins de 15.
Si une seule étape du processus tournait mal, si une erreur d'expédition se produisait ou si un lot était contaminé, cela pourrait s'avérer mortel.
Mais un cancer vaccin est un territoire inconnu. Les premiers essais sur l'homme que Genentech et BioNTech ont lancés l'année dernière se présentent comme un test non seulement de l'efficacité du vaccin, mais aussi de la capacité des deux partenaires à développer la nouvelle technologie. De par leur conception, la portée géographique et le nombre de conditions ciblées dans l'essai sont larges - jusqu'à présent, Genentech et BioNTech ont ouvert des sites aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Belgique, au Canada et en Allemagne, et ils sont susceptibles de s'étendre à d'autres pays. le globe.
La production de vaccins, même pour le petit nombre de patients dans les premiers essais, était un processus extrêmement difficile, déclare le PDG de BioNTech, Ugur Sahin, un chercheur vétéran sur le cancer qui a cofondé la société en 2008. Tout était piloté par le pipetage et par des personnes sur le banc produisant les vaccins. , il dit. Nous avions donc une très petite capacité.
BioNTech a pu automatiser certaines fonctions et réduire le temps nécessaire à la fabrication de chaque vaccin de trois mois à environ six semaines. Il est en train de tirer pour ramener cela à quatre semaines d'ici la fin de l'année.
L'entreprise peut désormais produire des centaines de vaccins en un an - elle vise à atteindre 1 500 au cours de l'année prochaine. Mais si Genentech et BioNTech veulent un jour mettre le produit sur le marché, ils devront être capables d'en produire entre 10 000 et 20 000 par an, dit Sahin.
À San Francisco, les équipes de Genentech et de BioNTech suivent les progrès dans un espace désigné, composé d'une suite de pièces. Sur les murs, d'immenses tableaux précisent le statut du patient, la chaîne de fabrication et d'approvisionnement, la durée et le calendrier de chaque activité. L'essentiel est que sur le papier, cela peut ressembler à un processus très coordonné, mais si l'une de ces étapes échoue, vous pouvez vous retrouver dans une situation où vous devez recommencer, note Sean Kelley de Genentech.
Un certain nombre de défis imprévus sont apparus. Dès le début, l'équipe a été surprise de découvrir qu'il était contractuellement interdit aux travailleurs de BioNTech de travailler le week-end. Il n'y avait donc personne pour recevoir les échantillons de tissus des patients qui arrivaient à ce moment-là.
Gregg Fine, un directeur médical principal qui supervise les essais, dit qu'il a été surpris par la variabilité du délai d'exécution dans les cliniques et les laboratoires où les biopsies des patients elles-mêmes sont collectées et analysées - un problème, car les vaccins individuels ne peuvent pas être fabriqués. jusqu'à la réception des échantillons.
Le problème, selon Fine, est que les patients atteints d'un cancer métastatique peuvent avoir des difficultés à se rendre chez le médecin en temps opportun parce qu'ils sont trop malades. Et de nombreux sites de collecte n'ont pas encore de procédure pour signaler leurs échantillons comme urgents, ce qui signifie qu'ils peuvent se perdre dans la pile avec d'autres biopsies.
Le retour des vaccins aux patients eux-mêmes s'est également avéré problématique. Au moins un vaccin a été bloqué à la douane de New York.
Pour l'instant, les problèmes sont gérables et informatifs car le nombre de patients est relativement faible. Mais tous ces problèmes devront être résolus si les vaccins doivent un jour se généraliser. Vous ne pourrez pas attendre six mois pour un vaccin si vous avez un patient atteint d'un cancer du pancréas à progression rapide, dit Kelley.
Les responsables de Genentech ont refusé de spéculer sur le prix éventuel du vaccin, insistant sur le fait qu'il était trop tôt pour le savoir. Ça va être plus cher, dit Kelley. Cela nous coûtera beaucoup plus cher à faire par personne.
Le coût du séquençage pourrait baisser, la construction d'un réseau de fabrication augmenterait l'efficacité et de nouveaux tests pourraient être développés, ou de nouvelles technologies permettant la fabrication moins chère des vaccins eux-mêmes. Nous avons fait des estimations, et nous estimons qu'actuellement, c'est viable, mais nous aimerions que cela devienne, évidemment, de plus en plus viable, dit-il.
Pour l'instant, cependant, l'une des avancées les plus prometteuses de la recherche sur le cancer reste un traitement expérimental. Il s'agit peut-être d'une percée médicale, mais elle est confrontée à un défi logistique familier : comment acheminer le produit à moindre coût et rapidement là où il doit aller.