Moderna Therapeutics : la prochaine Genentech ?

Conseil rapide pour les relations publiques en biotechnologie : lorsque vous quittez le mode furtif, présenter votre entreprise comme la prochaine Genentech est un moyen de dépasser le bruit. C'était l'approche de Moderna Therapeutics , une startup basée à Cambridge, MA, qui s'est annoncée jeudi dernier, révélant qu'elle avait levé plus de 40 millions de dollars et attiré un ensemble de membres du conseil d'administration et de conseillers scientifiques.

Annoncer que vous êtes peut-être sur le point de devenir Genentech II élève un peu la barre. Et, à première vue, on dirait que Moderna pourrait même franchir cette barre très haute.

Le concept est pour le moins intrigant. Le dogme central de la biologie est l'ADN à l'ARN à la protéine. Bien que des prix Nobel aient été remportés pour des découvertes qui s'étendent sur ce dogme central (la découverte de la transcriptase inverse, par exemple), l'approche de base sous-tend les premières générations de produits biotechnologiques. Pensez à l'EPO, à Neupogen ou au grand-père de tous, l'insuline humaine. Vous manipulez l'ADN en laboratoire, puis exprimez la protéine dans l'installation de production. Ensuite, vous le mettez dans un flacon et le vendez au patient, qui reçoit une injection ou une perfusion. Le rôle principal de l'intermédiaire du dogme, l'ARN messager (ARNm), est passif : il est transcrit à partir de l'ADN puis, à son tour, traduit en protéine.

Moderna renverse le dogme : allez directement à l'ARN, faites-lui quelques astuces chimiques sophistiquées et livrez-le directement dans le corps. Ainsi, la patiente elle-même est intégrée à l'installation de production. Nous transportons tous des usines de protéines cellulaires, appelées ribosomes, et si elles sont correctement activées, celles-ci peuvent être exploitées (à un Coût ) pour produire des protéines dont nous avons des carences.

Un reportage sur Moderna a cité l'investisseur en capital-risque Noubar Afeyan de Flagship Ventures disant que la société s'appuie sur de nombreuses choses qui ont déjà été essayées. L'une de ces choses est la thérapie génique, fournissant des gènes (c'est-à-dire de l'ADN) via des virus ou d'autres véhicules de livraison et essayant d'amener les cellules à exprimer ces gènes. Ces approches ont également essayé d'utiliser le corps comme une usine de fabrication. Malheureusement, avec quelques récents exceptions intrigantes , la plupart d'entre eux ont échoué.

Mis à part cette nouveauté, trois choses rendent Moderna si intéressante :

Champ d'application
Étant donné que le mécanisme est potentiellement si universel, des protéines pourraient être produites pour traiter un certain nombre de maladies. L'entreprise mentionné il se concentrera d'abord sur des domaines où les protéines thérapeutiques sont déjà bien établies : soins de soutien en oncologie, troubles génétiques héréditaires, hémophilie et diabète. Mais la société a également affirmé qu'elle peut également induire la production de intracellulaire des protéines qui n'ont jamais pu être administrées de manière exogène en raison de problèmes d'efficacité ou d'immunogénicité. Si cette approche fonctionne, et c'est un peu long, elle ouvre de nouveaux domaines d'application à l'industrie pharmaceutique.

Répéter le dosage
Contrairement à de nombreuses thérapies géniques, qui pourraient potentiellement être curatives, dans le cas de Moderna, le patient devra recevoir l'ARNm encore et encore. Pensez flux de revenus récurrents.

Propriété intellectuelle
Lorsque Genentech et Amgen ont été fondées, aucune n'avait le monopole de la production de toutes les protéines humaines dans les bactéries. Quand les anticorps monoclonaux ont été inventés dans le laboratoire de Cesar Milstein à Cambridge, au Royaume-Uni, Milstein a été découragé de breveter le concept. Mais dans le cas de Moderna, le dépôt d'une propriété intellectuelle large et approfondie était l'objectif central de l'entreprise et l'une des principales raisons pour lesquelles l'entreprise est restée en mode furtif au cours des deux dernières années. Cela signifie que même si d'autres sociétés parviennent à permettre l'utilisation de techniques basées sur l'ARNm dans des domaines non encore explorés par Moderna, la société pourrait toujours exiger des redevances.

En même temps, il y a trois grandes questions :

Livraison
Moderna n'est-elle pas confrontée à un double obstacle, d'abord pour entrer sélectivement dans le bon type de cellule, puis pour atteindre le bon niveau de dose thérapeutique ? Le premier de ces obstacles représente le même type de problème de livraison qui a présenté un défi si énorme aux entreprises d'interférence ARN (ARNi) comme Alnylam.

L'autre partie du défi de livraison a à voir avec ce qui arrive à l'ARNm une fois qu'il est à l'intérieur du bon type de cellules. Combien de cellules exactement a-t-il pénétré ? Quels sont les niveaux d'expression dans le temps des protéines souhaitées par cellule ou par tissu ? Les niveaux chez un patient seront-ils les mêmes que chez le suivant ? Atteindre un dosage approprié sans déclencher la sonnette d'alarme à la Food and Drug Administration sera difficile.

Où sont les autres investisseurs ?
Le seul investisseur institutionnel nommé dans le communiqué de presse était Flagship Ventures. Si d'autres sociétés de capital-risque étaient impliquées, on s'attendrait à ce qu'elles partagent la vedette. Ainsi, soit Flagship a décidé que ce qu'il avait dans Moderna était si bon qu'il ne voulait pas ou n'avait pas besoin de partager ou d'autres fonds de capital-risque ont été approchés et ont dit non. Il sera intéressant d'apprendre au cours des prochaines semaines laquelle de ces explications, ou quelle combinaison d'entre elles, se rapporte.

Quelle est la valeur de ses premières applications ?
Supposons que l'approche Moderna fonctionne. Du coup, l'EPO, le facteur VIII et la bêta-globine peuvent tous être produits chez des patients déficients en ces protéines simplement en les dosant régulièrement avec de l'ARNm. Mais alors quoi? Il existe déjà des thérapies sur le marché qui le feront. En fait, certains d'entre eux deviendront génériques et seront rejoints sur le marché par des biosimilaires qui coûteront vraisemblablement moins cher que les médicaments existants (coûteux). De plus, bon nombre des thérapies protéiques les plus réussies d'aujourd'hui ont été modifiées (par exemple, pégylées) pour améliorer leurs demi-vies. Où serait l'avantage d'une injection d'ARNm par rapport à une protéine, en particulier une protéine à action prolongée de deuxième génération telle que celle d'Amgen Neulasta ?

Peut-être que l'avantage viendrait des protéines qui ne peuvent pas être injectées en tant que telles car elles provoquer des réactions immunitaires indésirables des patients. Mais il n'y a pas beaucoup d'exemples qui me viennent à l'esprit ( thrombopoïétine est une). C'est peut-être l'une des raisons pour lesquelles le PDG de Moderna, Stéphane Bancel mentionné que la société s'associerait aux domaines d'indication les plus importants du marché, comme le cancer, tout en ne retenant que les maladies rares (dans lesquelles la production de protéines intracellulaires pourrait avoir un sens) pour elle-même.

En résumé, Moderna reflète une nouvelle approche. Pour cela, ses fondateurs et investisseurs visionnaires méritent leur journée bien méritée sous les projecteurs. Il est particulièrement louable qu'un investisseur en capital-risque dans l'environnement de financement actuel sans fouet, uniquement Splenda, crée un bon café au lait à l'ancienne d'une société de biotechnologie. Le financer de manière exubérante, protéger vigoureusement la propriété intellectuelle et garder les actions pour vous-même sont probablement tous des gestes judicieux. Mais pour que le reste d'entre nous considère Moderna comme une nouvelle Genentech, Moderna devra au moins expliquer comment il répond à des questions de base telles que l'administration et le dosage cohérent entre les tissus et les patients.

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