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Médicament ARNi pour le cholestérol
La moitié des personnes prenant des médicaments hypocholestérolémiants ne peuvent pas réduire le LDL, le mauvais cholestérol associé à un risque élevé de maladie cardiaque, à un niveau acceptable. Désormais, les scientifiques de Alnylam Pharmaceuticals, à Cambridge, MA, a découvert qu'une seule dose d'un nouveau médicament abaisse le cholestérol jusqu'à 60 pour cent chez les rongeurs et les singes, avec un effet qui dure environ trois semaines. Le médicament pourrait un jour offrir une autre option aux patients résistants aux médicaments hypocholestérolémiants existants en raison de facteurs génétiques, ou il pourrait également être utilisé en combinaison avec des médicaments hypocholestérolémiants existants pour augmenter leur efficacité.
Tirer sur le messager : De petites molécules d'ARN interférents, ou siARN (représentées ici en orange), se déroulent d'abord à l'intérieur d'une cellule et forment un complexe avec une protéine (représentée sous la forme d'un ovale bleu). Le complexe se lie ensuite à l'ARN messager du gène cible (affiché en violet). L'ARNm se dégrade, interrompant la synthèse protéique codée par le gène.
Le médicament utilise une approche connue sous le nom d'interférence ARN, un principe qui est à l'étude pour développer des médicaments pour de nombreuses maladies, y compris le cancer. Avec cette technique, les scientifiques créent de courtes molécules d'ARN qui se lient à l'ARN messager dans la cellule, provoquant son autodestruction. Cela interrompt le processus de transcription du gène, et donc la synthèse des protéines codées par le gène. Le nouveau médicament d'Alnylam cible une enzyme appelée PCSK9, dont il a déjà été démontré qu'elle affecte les taux de cholestérol LDL et le risque de maladie cardiaque.
Le PCSK9 est une cible de choix pour les médicaments, déclare Kevin Fitzgerald, directeur de la recherche d'Alnylam. Mais il est difficile de trouver de petites molécules qui bloquent directement l'enzyme car il n'y a pas d'endroit évident pour que ces molécules se fixent. Les découvertes de la société démontrent que le blocage de la production de PCSK9 avec une interférence ARN fonctionne chez les primates non humains, et qu'il est efficace en une seule dose, selon le co-auteur de l'étude Jay Horton , professeur de médecine interne à l'UT Southwestern qui se concentre sur les maladies digestives et hépatiques. L'étude apparaît en ligne dans le Actes de l'Académie nationale des sciences ( PNAS ) .
Des recherches antérieures ont montré que PCSK9 joue un rôle important dans la détermination des taux de cholestérol LDL dans le sang. Les souris dépourvues du gène PCSK9 ont des taux de cholestérol inférieurs, et les personnes ayant une forme inefficace du gène PCSK9 ont des taux de LDL inférieurs et un risque considérablement plus faible de maladie cardiaque.
PCSK9 se lie aux récepteurs LDL à la surface des cellules hépatiques et provoque la dégradation de ces récepteurs. Étant donné que les récepteurs LDL éliminent le cholestérol du sang, l'objectif est de maintenir leur nombre élevé. Vous voulez plus de récepteurs LDL, donc bloquer PCSK9 est une bonne chose, dit Horton.
Mais les statines, qui sont couramment prescrites pour abaisser le cholestérol, ont tendance à déclencher une augmentation de l'activité de PCSK9, selon Henrik Ørum , vice-président et directeur scientifique de Pharmacie Santaris , une entreprise de Hørsholm, au Danemark, qui développe également des médicaments à ARN interférence pour réduire le cholestérol. Ørum dit qu'un médicament qui fait tomber PCSK9 pourrait être utilisé en combinaison avec une statine pour augmenter l'effet hypocholestérolémiant.
Pour le PNAS étude, les chercheurs d'Alnylam ont conçu de courtes molécules d'ARN double brin pour faire taire le gène de PCSK9 chez les rongeurs, les singes et les humains. Ils ont emballé les molécules dans des nanoparticules à base de lipides développées par un ingénieur biomédical Robert Langer et son groupe au MIT. Les nanoparticules protègent les molécules dans la circulation sanguine et les escortent jusqu'aux cellules du foie.
L'injection du médicament à des souris et des rats a réduit le cholestérol total jusqu'à 60 pour cent, et chez les singes, une dose unique a réduit le cholestérol LDL de 50 à 60 pour cent. La réduction a duré environ trois semaines. Bien que l'importance de PCSK9 ressorte clairement d'études génétiques chez les rongeurs et les humains, ce qui n'était pas connu, c'est que si vous deviez réduire de manière aiguë le niveau de PCSK9, combien de temps faudrait-il pour que le cholestérol diminue, dit Fitzgerald. La réponse était, si vous l'abattez aujourd'hui, alors votre taux de cholestérol baissera demain.
On ne sait pas encore dans quelle mesure un médicament à base d'interférence ARN qui nécessite des injections pourrait rivaliser avec les médicaments existants pour abaisser le cholestérol. Aucun de ces médicaments n'a encore été approuvé par la Food and Drug Administration, bien que plusieurs soient en cours d'essais cliniques. Bien qu'il y ait eu des problèmes de sécurité avec les thérapies à base d'ARN, les scientifiques d'Alnylam disent qu'ils n'ont vu aucun effet secondaire inacceptable chez les animaux étant donné le traitement hypocholestérolémiant, et les personnes qui manquent naturellement de PCSK9 semblent en bonne santé.