Lumière brillante sur la folie

Les médicaments pour les maladies psychiatriques ne sont pas très efficaces. Mais de nouvelles recherches offrent un nouvel espoir pour de meilleurs médicaments. Par

• David Rotmann page d'archives

17 juin 2014

Au laboratoire de recherche de Novartis à Cambridge, dans le Massachusetts, un grand équipement semblable à un incubateur aide à donner naissance à une nouvelle ère de découverte de médicaments psychiatriques. À l'intérieur, baignées d'une douce lumière, des plaques de laboratoire contiennent des cellules souches humaines vivantes ; des bras robotiques injectent systématiquement des composés nourrissants dans les assiettes. Grâce à une série de techniques perfectionnées au cours des dernières années dans des laboratoires du monde entier, de telles cellules souches, capables de se développer en types cellulaires spécialisés, peuvent désormais être créées à partir de cellules cutanées. Lorsque des cellules souches dérivées de personnes atteintes, par exemple, d'autisme ou de schizophrénie sont cultivées à l'intérieur de l'incubateur, les chercheurs de Novartis peuvent les pousser à se développer en cellules cérébrales fonctionnelles en faisant varier avec précision les produits chimiques dans les cultures cellulaires.

Ils ne créent pas exactement des neurones schizophrènes ou autistes, car les cellules ne fonctionnent pas dans les circuits du cerveau, mais à des fins de découverte de médicaments, c'est la meilleure chose à faire. Pour la première fois, les chercheurs ont un moyen d'examiner directement en détail moléculaire ce qui ne va pas dans les cellules cérébrales des patients atteints de ces maladies. Et, point critique pour la société pharmaceutique, il existe désormais une méthode fiable de dépistage des médicaments qui pourraient aider. Les neurones ont-ils un aspect différent des neurones normaux ? Y a-t-il un défaut dans la façon dont ils forment des connexions ? Les médicaments pourraient-ils éventuellement corriger les anomalies? La réponse à chacune de ces questions est un oui très préliminaire.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de juillet 2014

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La technique est si prometteuse que Novartis a recommencé à essayer de découvrir de nouveaux médicaments psychiatriques après avoir essentiellement abandonné la quête. De plus, il a été introduit à un moment où les connaissances sur la génétique des troubles cérébraux se développent rapidement et où d'autres nouveaux outils, y compris l'optogénétique et une édition plus précise du génome (voir la nouvelle boîte à outils des neurosciences), permettent aux neuroscientifiques de sonder directement le cerveau. Tous ces développements offrent un nouvel espoir que la science pourrait enfin fournir des traitements plus efficaces aux millions de personnes en proie à des troubles cérébraux dévastateurs.

Un renouveau dans le développement de médicaments psychiatriques est absolument nécessaire : il n'y a pas eu de médicament révolutionnaire pour aucune des maladies mentales courantes, y compris la schizophrénie, le trouble bipolaire ou la dépression sévère, depuis environ 50 ans. De la fin des années 1940 aux années 1960, une série de découvertes fortuites, à commencer par la découverte que le lithium pouvait aider les patients bipolaires, a transformé le traitement des malades mentaux. Il est devenu possible de calmer les hallucinations et les délires de la schizophrénie et d'offrir un médicament aux personnes gravement déprimées. La disponibilité soudaine de secours pharmacologiques a transformé la psychiatrie et a joué un rôle dans la fermeture de nombreux hôpitaux psychiatriques gigantesques de l'époque. Mais ensuite, presque aussi soudainement qu'elle avait commencé, la révolution s'est arrêtée.

Bon nombre des médicaments découverts dans les années 1950 et 1960 sont toujours les traitements les plus efficaces disponibles pour la schizophrénie, les troubles anxieux et la dépression. Mais alors que ces médicaments ont amélioré la vie de certains patients, ils sont inefficaces pour d'autres, et ils sont terriblement inadéquats pour traiter bon nombre des pires symptômes. De plus, les médicaments peuvent avoir des effets secondaires graves.

Prenez la schizophrénie, par exemple. Les médicaments antipsychotiques existants peuvent faire disparaître les hallucinations et les délires, mais ils n'améliorent pas les soi-disant symptômes négatifs - la perturbation des émotions comme le plaisir, qui peut laisser les gens indifférents à communiquer ou même à vivre. Les médicaments existants n'ont également aucun effet sur la façon dont la schizophrénie peut altérer la concentration, la prise de décision et la mémoire de travail (critique dans des tâches telles que la compréhension du langage). Ces problèmes cognitifs débilitants font qu'il est impossible pour les gens de travailler et même difficiles pour eux de faire les choix logiques apparemment simples impliqués dans la vie quotidienne. Insidieusement, de tels symptômes peuvent frapper des individus très performants, souvent à la fin de leur adolescence. Les gens ne comprennent pas, dit Guoping Feng, professeur de neurosciences au MIT qui étudie les bases neurales des troubles psychiatriques. Ils demandent, une fois qu'un patient reçoit des médicaments antipsychotiques, 'Pourquoi ne pouvez-vous pas aller travailler?' Et il n'y a pas de médicaments pour cela. En plus de cela, il y a les effets secondaires des médicaments antipsychotiques, qui peuvent inclure des troubles du mouvement de type Parkinson, une prise de poids spectaculaire ou une perte potentiellement mortelle de globules blancs. Bref, la maladie détruit la vie de nombreux patients.

Enfin, de nombreuses personnes atteintes de troubles cérébraux ne sont tout simplement pas aidées du tout par les médicaments disponibles. Les antidépresseurs fonctionnent bien pour certaines personnes mais ne font rien pour beaucoup d'autres, et il n'existe aucun traitement médicamenteux efficace pour les handicaps sociaux ou les comportements répétitifs causés par l'autisme.

Nous avons été conduits sur une voie qui disait que la dépression consiste à avoir un litre de sérotonine faible, et la schizophrénie signifie que vous avez un peu trop de dopamine à bord. Mais ce n'est pas ainsi que fonctionne le cerveau. Le cerveau n'est pas un bol de soupe.

Dans l'ensemble, les maladies neuropsychiatriques sont l'une des principales causes d'invalidité. Selon l'Institut national de la santé mentale (NIMH) de Rockville, dans le Maryland, 26 % des adultes américains souffrent d'un trouble mental pouvant être diagnostiqué au cours d'une année donnée. La dépression sévère, la plus courante de ces troubles, est la principale cause d'invalidité aux États-Unis pour les personnes âgées de 15 à 44 ans. Environ 1 % de la population américaine souffre de schizophrénie ; un enfant américain sur 68 est diagnostiqué avec un trouble du spectre autistique.

Bien que le besoin de meilleurs traitements soit incontestable, les sociétés pharmaceutiques étaient jusqu'à très récemment à court de bonnes idées. Les médicaments développés dans les années 1950 et 1960 ont été découverts par accident, et personne ne savait comment ni pourquoi ils fonctionnaient. Au cours des décennies suivantes, les chercheurs en médicaments ont procédé à une ingénierie inverse des médicaments pour identifier les molécules cérébrales sur lesquelles les médicaments agissaient, telles que la dopamine et la sérotonine. Rétrospectivement, cependant, les scientifiques réalisent maintenant que tout en ajustant les niveaux de ces produits chimiques traitait certains symptômes de troubles psychiatriques, il s'agissait d'une stratégie grossière qui ignorait les mécanismes biologiques sous-jacents aux maladies.

En étudiant les médicaments, nous avons été conduits sur une voie selon laquelle la dépression consiste à avoir un litre de sérotonine, et la schizophrénie signifie que vous avez un peu trop de dopamine à bord, explique Thomas Insel, directeur du NIMH. Mais ce n'est pas ainsi que fonctionne le cerveau. Le cerveau n'est pas un bol de soupe; c'est vraiment un réseau complexe de réseaux. Les maladies psychiatriques telles que la schizophrénie, la dépression sévère et le trouble bipolaire, dit Insel, sont fondamentalement des troubles des circuits cérébraux. Ce n'est qu'au cours des dernières années, ajoute-t-il, que des technologies telles que l'optogénétique ont permis aux neuroscientifiques de passer de la soupe aux étincelles - des impulsions électriques - et de commencer à explorer les circuits impliqués dans les troubles cérébraux. Pourtant, dit-il, la recherche de traitements est ralentie par notre profonde ignorance du cerveau.

Un incubateur des laboratoires de Novartis est utilisé pour cultiver des cellules souches. Les scientifiques peuvent dériver de telles cellules de patients et, dans de bonnes conditions, les inciter à se développer en neurones pour la recherche et le criblage de médicaments.

Un autre obstacle évident à la recherche de meilleurs médicaments est qu'il n'y a pas eu de moyens fiables de les dépister. Parce que les chercheurs ont eu une capacité limitée à mesurer comment les médicaments psychiatriques potentiels affectent la biologie des animaux de laboratoire, ils ont concocté des tests basés sur la façon dont les médicaments existants affectent le comportement animal, explique Steven Hyman, directeur du Stanley Center for Psychiatric Research au Broad Institute. de Harvard et du MIT. Un test classique pour les antidépresseurs, par exemple, est appelé le test de nage forcée. Lorsque des rats recevant l'imipramine, un médicament couramment utilisé, inventé dans les années 1950 et toujours considéré comme l'un des médicaments les plus efficaces contre la dépression, sont plongés dans un seau d'eau froide, ils nagent plus longtemps avant d'abandonner. La propension des animaux à cesser de se débattre a été rationalisée comme une mesure du désespoir comportemental, dit Hyman, mais il n'y a en fait aucune preuve que le comportement dans le test reflète la dépression humaine. Bien que le test de nage soit utilisé depuis 50 ans pour tester les antidépresseurs et soit encore largement utilisé, il ne fait probablement que sélectionner des médicaments qui imitent les effets de l'imipramine en permettant à un rongeur de nager plus longtemps, dit-il. Cela a conduit à une série de médicaments me-too.

La découverte de nouveaux médicaments psychiatriques est dangereusement au point mort, dit Hyman : en termes d'efficacité, les antidépresseurs ont atteint leur maximum dans les années 1950 et les antipsychotiques dans les années 1960. Bien qu'un certain nombre de nouveaux médicaments psychiatriques aient été commercialisés au cours des dernières décennies, explique Richard A. Friedman, professeur de psychiatrie clinique et directeur de la clinique de psychopharmacologie du Weill Cornell Medical College à New York, ils ne sont que des imitations moléculaires des plus anciens. Certains des nouveaux médicaments sont un peu plus sûrs, dit-il, mais essentiellement, les sociétés pharmaceutiques ne font que peaufiner les mêmes molécules. Étant donné le manque d'idées pour de nouveaux composés efficaces et le taux élevé d'échec des médicaments psychiatriques dans les essais cliniques coûteux - seulement environ 8% réussissent, contre 15% pour l'ensemble des médicaments - il n'est pas étonnant que, selon les mots de Friedman, les sociétés pharmaceutiques aient obtenu pieds froids.

En effet, en 2011, Novartis a annoncé la fermeture de son centre de recherche fondamentale en neurosciences à Bâle, en Suisse. L'entreprise n'était pas la seule à s'éloigner de la recherche de médicaments psychiatriques. Au cours des cinq dernières années, d'autres fabricants de médicaments, dont GlaxoSmithKline et AstraZeneca, ont tous réduit leurs efforts et diminué leurs investissements dans les neurosciences et la découverte de médicaments connexes. Mais la décision de Novartis était particulièrement remarquable car la découverte de médicaments psychiatriques joue un rôle si important dans son histoire. Dans les années 1960, la société bâloise Sandoz, qui a fusionné avec Ciba-Geigy en 1996 pour former Novartis, a joué un rôle déterminant dans le développement de la clozapine, qui reste l'un des traitements les plus efficaces contre la schizophrénie sévère. Et Ciba, une autre société mère suisse de Novartis, avait introduit l'imipramine à la fin des années 1950.

Maintenant, à Cambridge, Novartis est de retour sur la recherche. Ricardo Dolmetsch, responsable mondial des neurosciences de la société, est chargé de traduire ce qu'il appelle les récentes révolutions de la génétique et des outils génomiques en médicaments sûrs et efficaces. Ancien professeur de neurosciences à Stanford, Dolmetsch a rejoint l'entreprise en août dernier et a immédiatement commencé à embaucher. Moins d'un an plus tard, ses collègues mènent des expériences parmi des piles de caisses mobiles en plastique, alors même qu'ils continuent à mettre en place le laboratoire. Bien qu'il y ait un sentiment d'excitation dans son équipe, les paroles de Dolmetsch sont mesurées : nous avons maintenant les outils pour tenter une autre chance.

Puzzle

Les gènes défectueux jouent un rôle important dans l'apparition de troubles cérébraux. Si vous avez un jumeau identique atteint de schizophrénie, la probabilité que vous ayez également le trouble se situe entre 40 et 65 % ; si un frère ou une sœur est malade, vous avez environ 10 % de chances. Les statistiques sont similaires pour l'autisme et le trouble bipolaire. Alors que les gènes sont un peu moins un facteur dans la dépression que dans les autres troubles, ils jouent là aussi un rôle essentiel. Mais, dit Broad's Hyman, ce n'est que ces dernières années que les chercheurs ont réalisé à quel point la génétique est complexe. Lorsqu'il était directeur du NIMH dans les années 1990, dit Hyman, il était déjà clair pour lui et pour d'autres qu'il n'y avait pas un seul gène de la schizophrénie ou de l'autisme. Mais je pensais qu'il y avait tout au plus 20 ou, à la limite, 100 gènes, ajoute-t-il. Nous étions loin.

Jusqu'à présent, les chercheurs ont identifié des centaines de variantes génétiques associées à un risque accru de schizophrénie, et Hyman suppose que le nombre pourrait atteindre un millier. Certaines des mutations semblent être courantes, tandis que certaines variantes rares semblent provoquer les mêmes symptômes que ceux ressentis par les individus avec un ensemble complètement différent de mutations rares. De plus, différentes variantes semblent conférer différents degrés de risque, et des études récentes ont montré que plusieurs troubles, dont la schizophrénie et l'autisme, partagent un certain nombre de gènes coupables. Hyman appelle cela un puzzle immensément compliqué.

Des chercheurs tels que Amit Etkin de Stanford (illustré ici) et Kay Tye du MIT (ci-dessous) pensent qu'une meilleure compréhension des neurocircuits et des connexions est essentielle pour trouver de meilleurs traitements pour les troubles psychiatriques.

Que vous pensiez que l'extrême complexité génétique des troubles cérébraux est de bon augure pour la découverte de médicaments dépend de si vous êtes pessimiste ou optimiste, déclare Pamela Sklar, qui dirige le département de génomique psychiatrique à la Icahn School of Medicine du Mont Sinaï à New York. . L'approche conventionnelle de la découverte de médicaments pour les maladies à forte composante génétique consiste à identifier le gène responsable ou jouant un rôle prédominant dans la maladie, puis à tester les composés par rapport à la protéine qu'il code. Cette approche ne fonctionnera probablement pas pour la plupart des maladies psychiatriques, étant donné qu'elles sont causées par des combinaisons de tant de variantes génétiques. Mais Sklar penche évidemment vers l'optimisme. Elle suggère que les nombreuses variantes offrent plus de chances de se concentrer sur les voies clés impliquées dans les troubles, et plus d'opportunités de trouver des moyens intelligents de les résoudre.

L'espoir est que toutes ces variantes génétiques auront tendance à affecter des ensembles communs de voies moléculaires, des types de cellules ou des neurocircuits spécifiques. Cela pourrait aider les scientifiques à identifier ce qui ne va pas, et cela pourrait également leur donner de nouvelles cibles pour des traitements potentiels. Pourtant, Sklar, qui se spécialise dans la recherche des causes génétiques de la schizophrénie et du trouble bipolaire, reconnaît que malgré les progrès rapides de la génétique au cours des dernières années, de grandes lacunes dans la compréhension demeurent. Nous ne connaissons pas tous les facteurs de risque, dit-elle, et avec si peu de pièces du puzzle, il est encore difficile de savoir comment tout cela s'articule.

Ajoutez à ce mystère génétique le fait que le cerveau compte environ 86 milliards de neurones et autour d'un quadrillion de synapses (les points de connexion entre les neurones), et il devient évident à quel point il sera difficile de comprendre les causes des troubles cérébraux. C'est pourquoi la capacité de prélever des cellules d'un patient et de les transformer en neurones dans un plat enthousiasme autant les chercheurs. Ils ont maintenant un moyen d'examiner directement comment les variantes génétiques ont affecté les neurones d'un patient atteint d'une maladie. Vous ne connaissez peut-être pas encore tous les détails de la génétique, mais au moins vous pouvez voir les résultats. De plus, de nouvelles méthodes d'édition du génome permettent de modifier précisément les gènes des cellules souches à partir desquelles les neurones se développent, en ajoutant une mutation associée à la maladie pour voir comment elle affecte les neurones résultants.

Mais comment ces neurones fonctionnent-ils dans un cerveau réel, avec ses immenses réseaux de circuits et de connexions ? Comment les mutations génétiques impliquées dans l'autisme et la schizophrénie affectent-elles réellement ces circuits pour modifier le comportement ? De nouvelles recherches commencent à étudier ces questions.

Kay Tye

Plus tard cet été, une colonie de singes marmousets, des primates originaires d'Amérique du Sud, commencera à vivre au McGovern Institute for Brain Research du MIT. Les singes et les humains partagent un cortex préfrontal très développé, la région située près de l'avant du crâne. Et, dit Feng du MIT, il y a de plus en plus de preuves que de nombreux défauts insolubles de la schizophrénie et les déficiences de la communication sociale et du comportement trouvés dans l'autisme peuvent être attribués à cette zone du cerveau.

Pour commencer à démêler ce qui ne va pas, Feng et ses collègues prévoient d'utiliser l'édition du génome pour élever des singes avec des mutations précises associées à des troubles psychiatriques. Dans un premier temps, les scientifiques se concentreront sur une mutation rare dans un gène appelé SHNK3 . Parce qu'il s'agit d'un exemple inhabituel d'un gène unique qui provoque des changements de comportement clairs et semblables à ceux de l'autisme, c'est un point de départ simple. Les générations ultérieures de singes pourraient avoir les multiples mutations trouvées dans la plupart des formes d'autisme et de schizophrénie.

Les singes pourraient fournir un moyen plus fiable de tester les médicaments psychiatriques que les rongeurs, dont les circuits cérébraux sont beaucoup moins similaires aux nôtres. L'idée n'est pas de créer des animaux atteints de schizophrénie ou d'autisme - le mélange complexe de comportements humains aberrants ne peut pas être véritablement reproduit même chez d'autres primates - mais plutôt de voir comment les mutations génétiques modifient les circuits au niveau moléculaire et comment les animaux ' le comportement s'en trouve modifié. Le comportement n'est peut-être pas identique à celui des humains, dit Feng, mais au moins c'est une lecture. Cela devient une confirmation que nous pouvons corriger les circuits et que les changements conduisent à des améliorations de comportement.

Ne t'inquiète pas

La souris se recroqueville dans un coin du labyrinthe. Même dans la vidéo de l'expérience, son anxiété semble palpable alors qu'il se presse contre un mur. Un mince fil de fibre optique est relié au crâne de l'animal. Soudain, après un éclat de lumière bleue à travers la fibre, la souris commence à se précipiter, explorant les quatre branches du labyrinthe avec une énergie et un courage nouveaux.

L'invention de l'optogénétique a révolutionné l'étude des neurocircuits. Mais même parmi toutes les études impressionnantes utilisant la technologie, cette expérience sur la souris, que Kay Tye a menée en 2011 en tant que postdoc à Stanford, se démarque. Tye, maintenant professeure adjointe au MIT, a montré qu'elle pouvait activer et désactiver l'anxiété en appuyant simplement sur un interrupteur. Bien qu'elle visait une partie du cerveau appelée l'amygdale, qui est bien connue pour être impliquée dans la peur et l'anxiété, elle a été surprise de voir à quel point le changement était soudain et robuste, dit-elle : C'était presque instantané. J'étais ébloui. Cela a changé ma façon de penser au cerveau.

Comment cette connaissance croissante des circuits et des connexions cérébraux - et leur rôle dans des sentiments tels que l'anxiété - peut-elle être traduite en thérapies réelles ? Les chercheurs peuvent-ils trouver des moyens efficaces et sûrs d'intervenir ?

Comment cette connaissance croissante des circuits et des connexions cérébraux - et leur rôle dans des sentiments tels que l'anxiété - peut-elle être traduite en thérapies réelles ? Les chercheurs peuvent-ils trouver des moyens efficaces et sûrs d'intervenir dans ces circuits et connexions dans le cerveau des patients - des moyens de réparer ce qui ne va pas ?

L'optogénétique, du moins dans sa version existante, ne semble pas être le moyen de le faire. Cela nécessite une modification génétique des cellules que les chercheurs veulent activer et l'utilisation intrusive d'un fil de fibre optique dans le cerveau. C'est pourquoi il est largement limité aux rongeurs, bien que quelques expériences sur des singes aient été faites. L'utilisation de la technologie pour réparer directement les circuits cérébraux défectueux chez l'homme n'est pas pratique actuellement, et ne le sera peut-être jamais. Mais en tant que technique de recherche, elle pourrait donner aux chercheurs en médicaments ce dont ils ont désespérément besoin : de nouvelles cibles moléculaires. Des chercheurs comme Tye et Feng pensent que leurs expériences optogénétiques peuvent aider à identifier des types spécifiques de cellules dans les circuits sous-jacents à certains symptômes psychiatriques. Ensuite, ils devront repérer des marqueurs distinctifs sur ces cellules qui permettent au médicament de les reconnaître. C'est une approche extrêmement prometteuse; des résultats récents suggèrent en fait qu'il existe des moyens d'isoler des cellules critiques comme cibles pour des composés médicamenteux. Mais la recherche n'en est qu'à ses débuts.

Une alternative est d'essayer d'intervenir directement dans les circuits, en évitant l'usage de médicaments. Un traitement standard pour la maladie de Parkinson consiste à implanter un réseau d'électrodes dans le cerveau d'un patient pour calmer les tremblements. C'est ce qu'on appelle la stimulation cérébrale profonde, et des chercheurs de l'Université Emory tentent d'adapter la technologie pour traiter la dépression, en insérant une électrode dans une région du cerveau appelée zone 25. D'autres utilisent la stimulation cérébrale profonde pour traiter le trouble obsessionnel-compulsif avec des résultats prometteurs.

Il pourrait également y avoir des moyens d'affecter directement les circuits défectueux sans recourir à la chirurgie. Amit Etkin, professeur adjoint de psychiatrie à Stanford, utilise une combinaison d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et de stimulation magnétique non invasive pour cartographier les circuits qui ne fonctionnent pas chez les patients. Son objectif est d'adapter la stimulation magnétique, qui est déjà largement utilisée pour traiter les cas de dépression insolubles, aux problèmes spécifiques des circuits neurologiques d'un patient.

La thérapie, qui est administrée à l'aide d'une bobine électromagnétique placée contre le cuir chevelu, utilise des impulsions magnétiques pour créer un courant électrique qui peut augmenter ou diminuer l'activité cérébrale. La version commerciale de la technique est conçue pour cibler la même petite partie du cortex préfrontal chez tous les patients, mais en la combinant avec la technologie d'imagerie, Etkin espère diriger la stimulation plus précisément là où un patient en a besoin. Ce ne sera pas un remède miracle. La méthode semble n'aider que certaines personnes. Mais le moteur de son travail, dit Etkin, est sa frustration de ne pas pouvoir offrir aux patients des options plus efficaces.

Etkin, qui travaille également dans une clinique de l'hôpital Palo Alto VA pour les anciens combattants souffrant d'anxiété et de dépression sévères, utilise une variété d'outils pour aider les patients, y compris des médicaments et une psychothérapie ainsi que la stimulation magnétique. La clé pour rendre toutes les approches plus efficaces, dit-il, est d'en savoir plus sur la façon dont les circuits et connexions neuronaux défectueux conduisent à un comportement aberrant. En essayant de résoudre ces problèmes, dit-il, j'essaie de ne pas être chauvin à propos de la technologie [de traitement]. Travailler avec des patients a non seulement motivé sa recherche sur des traitements potentiellement meilleurs, ajoute-t-il, mais lui a également appris ses limites pratiques : de nombreuses études scientifiques pourraient avoir du sens, mais il y a un écart avec ce qui est faisable dans le monde réel. Et parfois l'écart est important.

Chasser la drogue

Ricardo Dolmetsch espère ressusciter la découverte de médicaments psychiatriques chez Novartis, en utilisant les progrès de la génétique et des technologies des cellules souches.

Chez Novartis, Ricardo Dolmetsch est chargé d'essayer de combler cet écart entre la compréhension scientifique explosive des troubles cérébraux et la disponibilité de médicaments plus efficaces. Et il est réaliste quant au pronostic : j'espère que ce sera une histoire d'excitation. Mais nous ne savons pas encore. Cela prend beaucoup de temps.

Dolmetsch n'est pas votre directeur typique de l'industrie pharmaceutique. Il y a moins d'un an, il dirigeait encore un laboratoire à Stanford et aidait à créer une bibliothèque de neurones de patients autistes, qui sera hébergée à l'Allen Brain Institute de Seattle. Et son site Web de Stanford - il prend officiellement un congé de l'université - reflète toujours sa personnalité excentrique. Il a des liens vers des histoires qui décrivent son humour espiègle et ses tentatives de se déplacer sur un pogo stick pendant ses débuts à l'université.

Il y a une dizaine d'années, ses recherches ont pris une tournure dramatique. Il avait commencé à Stanford en étudiant des questions fondamentales sur la biochimie des cellules cérébrales, un travail suffisamment impressionnant pour lui valoir une nomination en tant que professeur adjoint. Mais ensuite, en 2005, son fils a reçu un diagnostic d'autisme. Frustré par le manque d'options de traitement, Dolmetsch a reconstruit son laboratoire autour de la recherche sur le trouble. Depuis lors, il a aidé à mettre au point des méthodes qui prélèvent des cellules cutanées sur des personnes autistes, reprogramment ces cellules pour qu'elles deviennent des cellules souches, puis les amènent à se développer en neurones dans lesquels des anomalies peuvent être étudiées. C'est cette technologie, ainsi que la révolution de la génétique créée en partie par le séquençage rapide et bon marché de l'ADN, qui, selon lui, sera la cheville ouvrière de l'effort renouvelé de Novartis pour identifier de nouveaux médicaments psychiatriques.

Cela vous permet de commencer par le patient, dit Dolmetsch. Alors que les oncologues ont depuis longtemps la capacité de biopsier les tumeurs, vous ne pouvez pas simplement percer des trous dans le cerveau des gens et en retirer de petits morceaux, note-t-il. Mais maintenant, nous avons la capacité de faire des biopsies à partir de cellules souches. Poussant encore plus loin la technologie, les chercheurs de Novartis se préparent à fabriquer des organoïdes, de petits morceaux de cerveau qui se forment dans une boîte de Pétri au fur et à mesure que les neurones mûrissent et se regroupent en structures tridimensionnelles. Non seulement les chercheurs peuvent rechercher des anomalies, mais ils peuvent cribler des composés dans la vaste bibliothèque de médicaments potentiels de Novartis pour voir comment les produits chimiques affectent les neurones.

Il est loin d'être clair comment ou même si la connaissance croissante de ce qui ne va pas dans le cerveau des personnes atteintes de troubles psychiatriques peut conduire à des médicaments. Mais au moins maintenant, les chercheurs ont les outils dont ils ont besoin.

Concevoir des médicaments pour cibler précisément les circuits du cerveau reste une opportunité plus lointaine. Nous avons maintenant une idée des types de cellules et de régions du cerveau que nous devons inhiber ou activer pour rendre quelqu'un plus heureux ou moins anxieux. Nous n'avons plus besoin de traiter le cerveau comme une bouillie de molécules de signalisation, reconnaît Dolmetsch. Mais cela laisse encore le défi de taille de développer un médicament qui active ou inactive sélectivement certains types de cellules dans certains circuits. Comment tu fais ça? il demande. Cela n'a pas été fait auparavant. Il ajoute : Ce n'est pas là où en est la découverte de médicaments, mais c'est là où elle va.

Dolmetsch a rejoint l'industrie pharmaceutique parce qu'il s'est rendu compte que la science et la technologie avaient suffisamment avancé pour créer des opportunités de développement de nouveaux médicaments psychiatriques. Il s'est également rendu compte, après des années de recherche universitaire, que la commercialisation d'un nouveau médicament nécessite les ressources, l'argent et les populations de patients dont dispose une entreprise comme Novartis. Il était, dit-il, temps de marcher sur la promenade après des années de parler de traitements potentiels pour l'autisme et la schizophrénie.

Pourtant, l'incapacité à trouver de nouveaux médicaments efficaces pour les troubles cérébraux - et la stigmatisation qui s'est développée autour du coût élevé de ces échecs - n'est clairement jamais loin de l'esprit des acteurs de l'industrie. Les entreprises ont développé des médicaments fantastiques au cours des 10 dernières années environ qui étaient sûrs et atteignaient la cible, dit Dolmetsch, avant de livrer la ligne de frappe : les médicaments étaient aussi inefficaces que l'eau. S'il est convaincu que lui et son équipe disposent d'un meilleur moyen de découvrir de nouveaux médicaments, il reconnaît également qu'il leur faudra cinq à huit ans avant de savoir si leur stratégie basée sur les nouveaux outils génétiques et de cellules souches fonctionne.

Pour ceux qui essaient de découvrir de nouveaux médicaments, il s'agit de trouver de nouvelles cibles moléculaires qu'un composé chimique peut affecter en toute sécurité d'une manière qui traitera les symptômes d'une maladie. C'est un défi de taille. Et il est encore loin d'être clair comment ou même si la connaissance croissante de ce qui ne va pas dans le cerveau des personnes atteintes de troubles psychiatriques peut conduire directement à de tels médicaments. Mais au moins maintenant, après des décennies d'impasses, les chercheurs en médicaments disposent enfin de certains des outils dont ils ont besoin pour commencer à tester méthodiquement des stratégies pour trouver et agir sur ces cibles. Quand enfin nous aurons un meilleur moyen de chasser les drogues pour des troubles tels que l'autisme et la schizophrénie, dit Dolmetsch, ce serait un peu un crime de ne pas en profiter.

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