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Les vaisseaux tumoraux qui fuient améliorent l'administration du médicament
Faire pénétrer des agents chimiothérapeutiques dans les tumeurs solides peut être un défi car la pression élevée des fluides à l'intérieur des tumeurs rend difficile pour les médicaments de quitter la circulation sanguine et d'attaquer leurs cibles. Mais maintenant, des chercheurs de l'Université de Californie, San Francisco Medical Center, ont découvert une nouvelle façon de réguler l'étanchéité des vaisseaux sanguins : le blocage de certaines molécules entourant les vaisseaux sanguins chez la souris peut temporairement modifier leur étanchéité, améliorant ainsi le flux de médicaments vers les tumeurs. Si les scientifiques peuvent imiter cet effet chez l'homme, les composés pourraient être administrés avec des médicaments de chimiothérapie ou des réactifs d'imagerie moléculaire pour les administrer plus efficacement dans les tissus tumoraux.
Navires qui fuient : Les scientifiques visent à améliorer la fuite naturelle des vaisseaux tumoraux (rouge) pour mieux délivrer les médicaments de chimiothérapie. Les points qui fuient sur un vaisseau sanguin sont surlignés en vert.
Les vaisseaux qui irriguent les tumeurs sont moins étanches que ceux qui alimentent les tissus sains, ce qui permet au liquide de s'accumuler. Cela déclenche une pression de fluide élevée à l'intérieur des tumeurs, ce qui à son tour entrave le transit efficace des médicaments hors des vaisseaux sanguins et dans les espaces entre les cellules tumorales, explique Lisa Coussens , auteur principal de l'étude, publiée dans Modèles et mécanismes de la maladie .
L'équipe de Coussens a découvert que cibler la matrice de collagène autour des vaisseaux sanguins peut contrôler leur fuite. En inhibant ou en améliorant expérimentalement l'activité d'un certain nombre de molécules candidates impliquées dans ces processus, ils ont découvert qu'une enzyme appelée métalloprotéinase matricielle 14 (MMP14) et le facteur de croissance transformant bêta (TGFß) agissent tous deux pour stabiliser les vaisseaux sanguins dans les tissus normaux. Réduire l'activité de l'enzyme ou la quantité de facteur de croissance, ou empêcher les cellules d'interagir avec le facteur de croissance en bloquant son récepteur, tout cela rendait les vaisseaux sanguins sains fuyants et augmentait également la fuite de molécules hors des vaisseaux tumoraux et dans les tumeurs.
Après avoir injecté différentes tailles de molécules fluorescentes à des souris atteintes de différents types de tumeurs, les chercheurs ont découvert qu'environ 30 % des molécules plus grosses s'échappaient dans le tissu tumoral après avoir bloqué la voie, contre seulement 5 % sans blocage. Des molécules plus petites se sont échappées au même rythme que dans les vaisseaux non traités, mais sont restées plus longtemps dans les tissus, ce qui pourrait également signifier une amélioration importante de l'efficacité du médicament. Bien que Coussens ne sache pas pourquoi cette rétention accrue se produit, elle dit qu'une possibilité pourrait être que l'inhibition de la voie ralentisse également la vitesse à laquelle le système lymphatique évacue le liquide de la tumeur.
La découverte est extrêmement excitante et importante, notamment en raison de l'implication de TGFß, dit W. Douglas Figg à l'Institut national du cancer à Bethesda, MD. Idéalement, nous pourrions l'utiliser pour obtenir non seulement une amélioration des fuites, mais également plus de synergie avec d'autres médicaments anticancéreux qui ciblent déjà le TGFß. Il a été démontré que le ralentissement de la voie TGFß entrave le développement tumoral d'autres manières, par exemple en inhibant l'angiogenèse, la croissance anormale des vaisseaux sanguins observée dans certaines tumeurs.
Un certain nombre de questions demeurent avant que les scientifiques puissent évaluer la promesse de cette approche. L'introduction des inhibiteurs de voie eux-mêmes dans le système vasculaire tumoral désorganisé pourrait présenter un problème. Bien que cela ait fonctionné dans la présente étude, il se peut que ce ne soit pas toujours le cas chez l'homme ou dans toutes les tumeurs, dit Ananth Annapragada , un chercheur de l'Université du Texas, à Houston, qui n'a pas participé à la recherche. Injecter l'inhibiteur de manière systémique et espérer qu'il ira comme par magie au bon endroit pourrait ne pas fonctionner, dit-il. Et les médicaments pourraient endommager les zones du corps où se déroule le remodelage des tissus, comme le foie, ajoute-t-il. Cela dit, la notion d'amélioration de la perméabilité vasculaire tumorale est très importante et dès que cet article sera publié, de nombreuses personnes se mettront au travail pour le tester davantage et essayer de surmonter ces problèmes potentiels.
Une prochaine étape importante, selon Coussens, serait de montrer que les tissus sains du corps toléreraient les vaisseaux sanguins qui fuient. Bien que les souris utilisées dans les expériences actuelles n'aient montré aucun effet néfaste immédiat du traitement, elles n'ont pas été maintenues en vie assez longtemps pour découvrir des effets secondaires à plus long terme.
Parce que leur intervention a augmenté les fuites même dans les vaisseaux tumoraux déjà perméables, les chercheurs pensent que la voie nouvellement découverte fonctionne indépendamment des mécanismes qui rendent normalement ces vaisseaux perméables. Ceci est important car dans de nombreux cas, la vascularisation anormale elle-même contribue à l'agressivité d'une tumeur, car elle améliore l'apport de nutriments à la tumeur et permet aux cellules cancéreuses de se glisser dans la circulation sanguine et de métastaser.
Mais bien que la présente étude n'ait pas évalué les effets à long terme sur les tumeurs, Coussens dit qu'il y a peu de raisons de s'attendre à ce que le blocage de la voie rende un cancer plus agressif : quelques heures après le traitement, la fuite revient à la normale, donc nous il suffit d'ouvrir une fenêtre d'opportunité transitoire pour l'administration de médicaments. L'espoir serait que cela ne favorise pas les tumeurs, car les changements dans les vaisseaux sanguins associés aux métastases se produisent à beaucoup plus long terme.