Les traitements de modification génétique sont le meilleur vaccin de la médecine à ce jour contre la maladie de Huntington

Images de cas avec l'aimable autorisation de A.Prof Frank Gaillard, Dr Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

Pendant 15 ans, Michelle Dardengo a observé, impuissante, son père perdre la mémoire et devenir de plus en plus déprimé. Comme son corps a également échoué, il ne pouvait plus prendre soin de lui-même. Il est décédé en 2003 à l'âge de 68 ans. La maladie de Huntington l'avait privé d'une vie plus longue.

Mais pour Dardengo, qui vit à Vancouver, au Canada, la douleur n'était pas seulement de le perdre. Elle savait qu'il y avait 50 % de chances qu'elle ait hérité de la mutation génétique responsable de sa mort.

Elle a commencé à remarquer les signes avant-coureurs en 2015, alors qu'elle avait 52 ans. Dans son travail, qui impliquait le débogage de logiciels, elle avait du mal à suivre. En promenant ses chiens tous les jours, elle a vu son équilibre commencer à faiblir. Lorsqu'elle est allée voir un médecin au sujet des symptômes, elle connaissait déjà le sinistre diagnostic.

Alors qu'elle y fait face, cependant, Dardengo a une lueur d'espoir. Elle a rejoint une étude testant un médicament expérimental destiné à conjurer les ravages de la maladie.

La maladie de Huntington est une maladie génétique qui provoque la dégradation progressive des cellules nerveuses du cerveau, entraînant des lésions cérébrales irréversibles. Il n'y a pas de remède, seulement des médicaments pour aider à gérer les effets secondaires, comme la dépression et les mouvements involontaires. Finalement, les gens perdent leur capacité à penser, à marcher et à parler.

Le médicament que Dardengo essaie, fabriqué par Ionis Pharmaceuticals, fait partie d'une poignée de nouvelles thérapies en développement qui visent à modifier la racine génétique de la maladie et ainsi ralentir ou inverser les dommages. Les scientifiques connaissent la cause de la maladie de Huntington depuis 25 ans, une erreur dans un gène particulier. Mais parce que les médicaments mettent tellement de temps à se développer, ce n'est que maintenant que les traitements génétiques commencent à sortir des laboratoires pour traiter les premiers patients.

Le long de la route

Michelle Dardengo en 2016. Avec l'aimable autorisation de Michelle Dardengo

Des chercheurs ont découvert le gène Huntington, HTT , en 1993 en étudiant des familles touchées par la maladie. Tous les êtres humains portent ce gène, mais les personnes atteintes de la maladie de Huntington ont une version mutée qui contient des segments répétés - des lettres supplémentaires d'ADN qui ne devraient pas être là, comme un bégaiement génétique.

Finalement, les scientifiques ont réalisé que ces répétitions amenaient le gène à créer des versions anormales d'une protéine appelée huntingtine. Dans sa forme normale, cette protéine est nécessaire au développement du cerveau, mais les protéines aberrantes s'agglutinent dans les cellules nerveuses du cerveau comme des boules de spaghetti et causent des dommages au fil du temps.

Il s'est avéré difficile de traiter la maladie avec des médicaments conventionnels à petites molécules, qui peuvent être facilement transformés en comprimés ou en gélules. Aujourd'hui, les scientifiques travaillent sur des traitements qui, plutôt que de cibler la protéine huntingtine, tentent d'abord d'empêcher sa production. Ces nouvelles thérapies sont destinées à arrêter la maladie dans son élan, au lieu de simplement traiter les symptômes comme le font les médicaments traditionnels.

Le médicament expérimental d'Ionis utilise une technique connue sous le nom de silençage génique, ou antisens, qui consiste à utiliser des brins d'ADN chimiquement modifiés pour gommer essentiellement le mécanisme de copie génétique avant qu'il ne puisse produire des protéines huntingtine nocives à partir du HTT gène.

Dans un petit essai clinique, dont les premiers résultats ont été rapportés en décembre , le médicament a réduit les niveaux de huntingtine chez 46 personnes atteintes de la maladie de Huntington au stade précoce, ce qui en fait le premier à le faire. Les réponses que nous constatons sont aussi bonnes que nous pouvions l'espérer, déclare Blair Leavitt de l'Université de la Colombie-Britannique, qui a dirigé l'essai au Canada. Le géant pharmaceutique suisse Roche s'est associé à Ionis pour poursuivre le développement du médicament.

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Dardengo a été le premier patient de cet essai à recevoir les injections, qui durent environ 40 minutes et consistent à insérer une grosse aiguille dans la colonne vertébrale afin que le liquide céphalo-rachidien puisse transporter le médicament vers le cerveau. Elle ne sait toujours pas si elle a reçu le médicament ou un placebo, et en fait, ses symptômes ne se sont pas encore améliorés. Mais, dit-elle, la chance d'être un placebo n'avait pas d'importance pour moi. Parfois, j'ai l'impression d'avoir gagné à la loterie.

La prochaine phase de l'essai durera plus longtemps et recrutera plusieurs centaines de patients à travers l'Amérique du Nord. Dardengo sera l'un d'entre eux.

Frank Bennett, responsable de la recherche chez Ionis, déclare que si le médicament fonctionne, l'objectif sera de traiter les patients le plus tôt possible, peut-être même avant qu'ils ne commencent à présenter des symptômes. Notre espoir est que nous puissions stabiliser les gens, et il est possible que certains de leurs symptômes puissent en fait être inversés et qu'ils puissent s'améliorer, dit-il.

Pour des familles comme celle de Dardengo, cela pourrait changer la vie. Aux États-Unis, environ 30 000 personnes sont atteintes de la maladie de Huntington et plus de 200 000 personnes ont hérité de la mutation génétique d'un parent. Une personne n'a besoin que d'une copie du gène défectueux pour développer la maladie. Cela signifie qu'un enfant d'un parent atteint de la maladie de Huntington a 50 % de chances de l'attraper.

Comme beaucoup de parents atteints de la maladie de Huntington, Dardengo a toujours craint que ses enfants (elle en a deux, tous deux dans la vingtaine) et ses futurs petits-enfants ne finissent par contracter la maladie. En plus de son père, son grand-père avait la maladie de Huntington, ainsi que quatre de ses frères et sœurs. Maintenant, cependant, elle ne s'inquiète pas autant de l'avenir. Elle est optimiste sur le fait que le médicament Ionis fonctionnera.

La plus grande différence qu'un succès dans le procès ferait est un sentiment d'espoir pour les familles, dit Leavitt. Il n'y a jamais eu quoi que ce soit qui ait eu un effet sur cette maladie.

Autres approches

Plusieurs autres attaques génétiques contre la maladie de Huntington sont en préparation. Wave Life Sciences teste deux thérapies de silençage génique dans le cadre d'essais cliniques. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics et UniQure développent des thérapies géniques qui utilisent un virus modifié pour transporter le matériel génétique vers les cellules cérébrales afin d'arrêter la production de la huntingtine anormale.

Une chirurgie cérébrale serait nécessaire pour administrer ces thérapies, mais les chercheurs pensent qu'il s'agirait d'une procédure unique, comme c'est le cas pour d'autres thérapies géniques. Steven Zelenkofske, médecin-chef chez UniQure, a déclaré que la société prévoyait de commencer un essai clinique d'ici la fin de cette année ou le début de 2019.

Certains chercheurs étudient des techniques encore plus récentes, comme l'insertion de l'outil d'édition de gènes CRISPR dans des cellules humaines, qui peuvent ensuite l'utiliser comme une arme contre le gène muté.

Même si ces approches fonctionnent, cela pourrait prendre un an ou plus pour que les patients commencent à voir les effets. Et comme la maladie de Huntington s'aggrave avec le temps, il faudra encore plus de temps pour savoir si ces effets durent.

Pourtant, les familles et les chercheurs sont enthousiasmés par la nouvelle vague de traitements, déclare George Yohrling, directeur principal des affaires scientifiques à la Huntington's Disease Society of America. Le centre d'appels de l'organisation et site Internet pour connecter les patients de Huntington aux essais cliniques a vu le nombre d'appels et de trafic quadrupler en décembre après l'annonce par Ionis de ses premiers résultats. Il y a une excitation dans la communauté que je n'ai jamais connue auparavant, dit Yohrling.

Cette excitation pourrait encore se heurter à de dures réalités. Les maladies du cerveau sont notoirement difficiles à traiter. Au cours des deux dernières décennies, les fabricants de médicaments ont lancé 99 essais cliniques enquêtant sur 41 composés différents pour la maladie de Huntington, mais seuls deux médicaments ont été approuvés, et ceux-ci ne servent qu'à gérer les symptômes.

Dardengo sait qu'elle ne bénéficiera peut-être pas du médicament, mais cela n'a pas atténué son optimisme. Même si cela ne m'aide pas, c'est une chance d'aider d'autres personnes atteintes de cette maladie, dit-elle.

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