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Les souris obtiennent des foies humains
Des scientifiques du Salk Institute for Biological Studies ont conçu une souris avec un foie principalement humain en injectant des cellules hépatiques humaines, ou hépatocytes, dans des souris génétiquement modifiées. Les chercheurs affirment que la chimère souris/humain pourrait servir de nouveau modèle pour découvrir des médicaments contre l'hépatite virale, une maladie notoirement difficile à reproduire et à étudier en laboratoire. L'équipe a exposé les souris altérées aux virus de l'hépatite B et C et, après avoir traité les rongeurs avec des médicaments conventionnels, a découvert que les souris réagissaient un peu comme les patients humains.
Modèle d'hépatite : Les cellules hépatiques humaines (en vert) qui sont injectées à des souris prennent le relais, créant un foie principalement humain. Lorsqu'ils sont infectés par l'hépatite B, les scientifiques peuvent étudier ses effets in vivo et tester de nouveaux médicaments sur le foie humanisé.
Aux États-Unis, 1,2 million d'Américains sont infectés par l'hépatite B chronique et 3,2 millions par l'hépatite C chronique. La recherche de traitements et de combinaisons médicamenteuses efficaces contre l'hépatite virale est un défi frustrant depuis des années.
En laboratoire, l'hépatite et les cellules hépatiques qu'elle infecte peuvent être méfiantes et capricieuses. Les cellules hépatiques humaines changent immédiatement de caractère lorsqu'elles sont extraites du corps et sont difficiles à cultiver dans une boîte de Pétri. De plus, l'hépatite n'infecte que les humains et les chimpanzés, n'ayant pratiquement aucun effet sur les autres espèces, ce qui signifie que les animaux de laboratoire conventionnels comme les souris et les rats sont inutiles comme modèles vivants. Vous pourriez faire des études sur les chimpanzés, mais ce n'est pas très pratique, et c'est bien sûr une question d'éthique, explique Karl-Dimiter Bissig, premier auteur de l'article du groupe, publié dans le Journal d'investigation clinique . Il y a vraiment un besoin de développer des modèles animaux où vous pouvez faire un chimérisme humain et étudier le virus.
Bissig dit que la chimère souris/humain de son groupe s'améliore par rapport à un modèle similaire développé il y a plusieurs années qui a été génétiquement modifié pour donner aux cellules hépatiques humaines un avantage de croissance lorsqu'elles sont injectées dans un foie de souris. Les chercheurs ont conçu la souris avec un gène qui a détruit ses propres cellules hépatiques. Cette mort programmée a donné un avantage aux cellules hépatiques humaines, et lorsque les chercheurs ont injecté des hépatocytes humains, elles ont pu prendre le relais et repeupler le foie de souris. Cependant, les scientifiques ont découvert que les souris génétiquement modifiées avaient tendance à mourir tôt, ce qui nécessitait l'injection de cellules hépatiques humaines dans les premières semaines après la naissance, une procédure risquée qui entraînait souvent une hémorragie mortelle.
Au lieu de cela, Bissig et ses collègues, y compris Verma indien du Salk Institute, a cherché à concevoir une chimère de souris dans laquelle l'introduction de cellules hépatiques humaines pourrait être facilement contrôlée. Le groupe a d'abord conçu des souris avec plusieurs mutations génétiques, qui ont éliminé la production de cellules immunitaires afin que les souris ne rejettent pas les cellules hépatiques humaines comme étrangères. Les chercheurs ont fait une autre mutation génétique qui a interféré avec la dégradation de l'acide aminé tyrosine. Normalement, la tyrosine est impliquée dans la construction de protéines essentielles. Pour maintenir un équilibre sain, le foie élimine la tyrosine, l'empêchant de s'accumuler à des niveaux toxiques. Bissig a conçu une mutation chez la souris qui empêche la tyrosine de se décomposer, provoquant à la place une accumulation de tyrosine dans les cellules hépatiques, tuant finalement les cellules de souris, donnant un avantage aux cellules humaines.
Pour éviter de tuer les cellules hépatiques de souris trop tôt (ou de tuer complètement les souris), l'équipe de Bissig a administré un médicament qui empêche les sous-produits toxiques de l'accumulation de tyrosine de tuer les cellules hépatiques. En mettant les souris sur le médicament et en les enlevant petit à petit, les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient contrôler la vitesse à laquelle les cellules hépatiques des rongeurs mouraient.
L'équipe a ensuite injecté à des souris des hépatocytes provenant de divers donneurs humains et a découvert que les cellules étaient capables de prendre plus de 97% du foie de souris. Les souris humanisées ont ensuite été infectées par les hépatites B et C, et les chercheurs ont trouvé des niveaux élevés de virus dans le sang, par rapport aux souris normales, qui sont imperméables à la maladie et capables d'éliminer le virus rapidement.
Bissig et ses collègues sont allés plus loin et ont traité les souris infectées avec un médicament généralement utilisé pour traiter les humains atteints d'hépatite C. Ils ont découvert qu'après le traitement, les souris présentaient une diminution de mille fois de la concentration virale dans le sang, similaire au médicament. réactions chez les patients humains.
Charles Riz , qui dirige le laboratoire de virologie et de maladies infectieuses de l'Université Rockefeller, affirme que le nouveau modèle chimérique est une amélioration solide par rapport aux modèles d'étude existants pour l'hépatite virale. D'autres améliorations, explique Rice, pourraient inclure l'ingénierie de types de cellules humaines, autres que les hépatocytes, qui apparaissent également dans le foie humain. Alors que la majorité du foie humain est composée d'hépatocytes, il existe quelques autres types de cellules qui peuvent interagir avec les hépatocytes et affecter la façon dont un virus infecte le foie. L'ingénierie d'autres cellules hépatiques pourrait représenter plus précisément un foie humain fonctionnel et sa réponse à la maladie.
Raymond Chung , professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School, suggère une autre amélioration dans la conception d'un foie de souris/humain précis : concevoir une souris avec un système immunitaire humain. Ce n'est toujours pas un modèle idéal, dit Chung de la recherche de Bissig. Vous ne pouvez pas nécessairement évaluer avec précision les médicaments antiviraux étant donné le manque de réponse immunitaire adaptative chez ces animaux.
Bissig dit qu'à l'avenir, lui et son équipe espèrent ajouter un système immunitaire humain à leur modèle de souris, afin qu'ils puissent voir comment l'hépatite agit, non seulement dans un foie humain, mais en présence d'un système immunitaire humain normal et sain. .