Les prévisions du destin génétique sont devenues beaucoup plus précises

Les scores polygéniques basés sur l'ADN s'améliorent pour prédire l'intelligence, les risques de maladies courantes, etc. Par

• Antonio Régalado page d'archives

21 février 2018

Conception SELman

Quand Amit Khera explique comment il prédit la maladie, les mains du jeune cardiologue touchent l'air, disposant des colonnes imaginaires de personnes : 30 000 victimes d'une crise cardiaque ici, 100 000 témoins sains là.

Il n'y a jamais eu de données disponibles sur autant de gènes de personnes qu'aujourd'hui. Et cette mine d’informations permet aux chercheurs de deviner les risques de contracter des maladies courantes comme le diabète, l’arthrite, les artères obstruées et la dépression.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mars 2018

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Les médecins testent déjà des mutations rares et mortelles dans des gènes individuels. Pensez à la BRCA gène du cancer du sein. Ou la mutation à une lettre qui cause la drépanocytose. Mais de telles connexions univoques entre une mutation et une maladie - le gène de X - ne sont pas observées dans la plupart des affections courantes. Au lieu de cela, ceux-ci ont des causes complexes, qui jusqu'à récemment sont restées insaisissables.

Voici la percée : une nouvelle façon de deviner votre risque de maladie grave à partir de votre ADN. Des inconvénients ? Tu paries. La technologie pourrait conduire à une société où les gens obtiennent des notes génétiques à la naissance.

Le jour où je lui ai rendu visite, Khera construisait ce qu'on appelle un score polygénique - poly parce que ses calculs impliquent des milliers de gènes, pas un seul. Ce score particulier prédisait le risque de développer une fibrillation auriculaire ou un rythme cardiaque irrégulier. C'est un trouble courant, mais il n'est souvent diagnostiqué qu'après qu'une personne a été transportée aux urgences suite à un accident vasculaire cérébral.

Khera désigna son écran. Là, des numéros à sept chiffres, chacun représentant un donneur d'ADN anonyme, sont apparus à côté de leurs scores. Les valeurs aberrantes avaient un risque quatre fois supérieur à la moyenne.

Khera, qui travaille dans le laboratoire du cardiologue et chasseur de gènes Sekar Kathiresan au Broad Institute, à Cambridge, Massachusetts, affirme que les nouveaux scores peuvent désormais identifier autant de risque de maladie que les rares défauts génétiques qui ont préoccupé les médecins jusqu'à présent.

Le cardiologue Amit Khera fait partie d'une équipe du Broad Institute qui prédit la maladie à partir de l'ADN. SIMON-SIMARD

Là où je vois que cela se passe, c'est qu'à un jeune âge, vous obtiendrez essentiellement un bulletin scolaire, dit Khera. Et il dira pour ces 10 maladies, voici votre score. Vous êtes dans le 90e centile pour les maladies cardiaques, le 50e pour le cancer du sein et les 10 % les plus bas pour le diabète.

De tels bulletins complets ne sont pas encore distribués, mais la science pour les créer est là. En fouillant dans des bases de données géantes comme la UK Biobank, qui collecte l'ADN et détient les dossiers médicaux de quelque 500 000 Britanniques, les généticiens examinent la vie d'un plus grand nombre de personnes et extraient des corrélations entre leurs génomes et leurs maladies, leurs personnalités et même leurs habitudes. La dernière chasse aux gènes, pour les causes de l'insomnie, a impliqué un nombre record de 1 310 010 personnes.

La quantité de matériel est ce qui permet à des scientifiques comme Khera de voir comment des modèles complexes de variantes génétiques sont liés à de nombreuses maladies et traits. De tels modèles étaient cachés dans des études antérieures plus limitées, mais maintenant la recherche de signaux toujours plus petits dans des données toujours plus volumineuses porte ses fruits. Donnez à Khera la lecture la plus simple de votre génome - celle créée avec une puce de lecture d'ADN de 100 $ de la taille d'un billet de théâtre - et il peut additionner vos vulnérabilités et vos forces comme on le ferait dans un grand livre.

De telles prédictions, d'abord aléatoires, deviennent de plus en plus précises. Un test décrit l'année dernière peut deviner la taille d'une personne à quatre centimètres près, sur la base de 20 000 lettres d'ADN distinctes dans un génome. Au fur et à mesure que la technologie de prédiction s'améliore, un flot de tests devrait arriver sur le marché. Des médecins en Californie testent une application iPhone qui, si vous téléchargez vos données génétiques, prédit votre risque de maladie coronarienne. Un test commercial lancé en septembre par Myriad Genetics , estime les risques de cancer du sein de toute femme d'origine européenne, pas seulement les quelques-unes qui ont hérité de versions cassées du BRCA gène. Sharon Briggs, scientifique senior chez Helix, qui exploite une boutique en ligne pour les tests ADN, affirme que la plupart de ces produits utiliseront les scores de risque d'ici trois ans.

Ce n'est pas que les partitions soient nouvelles, dit Briggs. C'est qu'ils vont beaucoup mieux. Il y a plus de données.

Petites influences

Lorsqu'ils ont lancé les premières recherches génétiques modernes il y a dix ans, après l'achèvement du projet du génome humain, les chercheurs en médecine espéraient encore que quelques coupables génétiques majeurs expliqueraient des maladies courantes comme le diabète. Je m'attends à ce qu'il y ait environ 12 gènes impliqués [dans le diabète], et qu'ils soient tous découverts dans les deux prochaines années, Francis Collins, aujourd'hui à la tête des National Institutes of Health des États-Unis et l'un des principaux acteurs du séquençage de l'humain génome, en toute confiance déclaré en 2006.

Si cela s'était avéré vrai, la petite liste de gènes aurait donné aux concepteurs de médicaments des objectifs clairs et tangibles. Cela aurait facilement justifié toute l'entreprise, financée par des centaines de millions de dollars américains. Dans le cas de quelques maladies, comme la dégénérescence maculaire, les recherches ont porté leurs fruits. La plupart du temps, cependant, les généticiens ont dessiné des filets vides. En 2009, collins et d'autres avaient commencé à parler maussadement de l'héritabilité manquante.

Où étaient les gènes responsables de la maladie ? Partout, il s'avère. Et en 2014, les études génétiques étaient enfin assez importantes pour le prouver. Alors que le nombre de personnes atteintes de diabète inscrites aux études de recherche génétique est passé de 661 à 10 128 à 81 412 , les succès ont commencé à arriver. Au lieu de 12 gènes, nous le savons maintenant, le diabète de type 2 est influencé par au moins 400 emplacements dans notre ADN, et probablement beaucoup plus, chacun avec seulement un effet minuscule et difficile à détecter.

Pour les scientifiques qui cherchent la cause ultime des maladies courantes, c'est une énorme déception. Si les causes du diabète, de la dépression ou de la schizophrénie sont saupoudrées autour du génome comme autant de sucre en poudre, cela signifie que nous sommes loin de les comprendre ou de les guérir. Personne ne voulait que ce soit la réponse, dit Mark Daly, généticien au Broad Institute. Mais c'est ce que c'est.

Bien que la nature dispersée de l'hérédité puisse rendre la maladie difficile à comprendre, les mêmes données la rendent beaucoup plus facile à prédire. Pour créer leurs modèles, Khera et Kathiresan utilisent 6,6 millions de positions dans le génome d'une personne. Chaque position est une seule lettre ADN. Cela pourrait être A pour vous et G pour moi. À partir de grandes études génétiques, Khera peut maintenant déterminer à quel point une personne avec un G dans cette position est plus susceptible d'avoir une crise cardiaque. Peut-être que cela augmente les chances de 0,1 %. C'est un montant négligeable. Peut-être qu'un G dans une autre position réduit le risque de 0,2 %. Mais si vous additionnez toutes les minuscules influences génétiques, l'effet peut devenir substantiel.

Lorsqu'ils ont construit un prédicteur de maladie coronarienne, par exemple, l'équipe de Kathiresan a découvert que les personnes qu'elle prévoyait comme présentant le risque le plus élevé, les 2,5% les plus élevés, avaient quatre fois plus de chances de développer des artères obstruées. C'est à peu près égal au risque d'obstruction des artères causée par l'hypercholestérolémie familiale, une condition caractérisée par des taux de cholestérol extrêmement élevés et causée par un seul gène critique. Si les médecins s'en inquiètent, ce qu'ils font, pourquoi ne pas également prêter attention au haut de gamme des scores de risque génomique ?

C'est ce qui m'a convaincu, dit Kathiresan. Et le nombre de personnes dont les prédictions génomiques déclenchent une alerte rouge sera également beaucoup plus important. La cholestérolémie familiale ne touche qu'environ une personne sur 250. Les scores génomiques permettraient d'identifier environ huit fois plus de personnes à haut risque de maladie cardiaque, estime-t-il.

Ce dont il n'est pas encore sûr, dit Kathiresan, c'est de savoir comment mettre les nouvelles informations sur les risques entre les mains des gens. Il a envisagé de lancer une application ou de vendre le modèle statistique à une société de diagnostic. Tout le monde veut obtenir son score. Tout le monde se demande où est le produit pour les maladies cardiaques, dit-il. Je leur dis, nous y travaillons.

Les maladies cardiaques sont, à certains égards, le meilleur scénario pour l'utilisation des scores de risque. C'est parce que vous pouvez modifier votre risque réel, par exemple en suivant un régime ou en prenant une pilule de statine anti-cholestérol. De plus, les probabilités font déjà partie intégrante de la médecine cardiaque. Khera, qui enfile une blouse blanche une fois par semaine pour traiter les patients du Massachusetts General Hospital, utilise une combinaison de l'âge, du poids, du taux de cholestérol et des habitudes comme le tabagisme d'une personne pour deviner le risque d'une crise cardiaque au cours des 10 prochaines années. Désormais, des scores génétiques pourraient être ajoutés à ces modèles, ce qui les rendrait plus précis.

Les études génétiques sont de plus en plus puissantes car elles impliquent plus de personnes. Ici, un robot sur rails fouille parmi des échantillons d'ADN congelés donnés par 500 000 volontaires britanniques dans le cadre de la UK Biobank. Biobanque du Royaume-Uni

Ce qui est puissant avec les prédictions ADN, c'est qu'elles sont mesurables à tout moment de la vie, contrairement à la plupart des facteurs de risque. Si vous alignez un groupe de jeunes de 18 ans, aucun d'entre eux n'a d'hypercholestérolémie, aucun d'entre eux n'a de diabète. C'est un zéro dans toutes les colonnes, et vous ne pouvez pas les stratifier par qui est le plus à risque, dit Khera. Mais avec un test à 100 $, nous pouvons obtenir une stratification au moins aussi bonne que lorsque quelqu'un a 50 ans et pour de nombreuses maladies.

Connaissance dangereuse

Les compagnies pharmaceutiques ont commencé à s'en apercevoir. L'année dernière, Anders Dale, chercheur sur le cerveau à l'Université de Californie à San Diego, a annoncé son intention de commercialiser un calculateur de risque pour la maladie d'Alzheimer. Il devinera si une personne développera la maladie et, si oui, à quel âge.

le un service ne sera pas lancé avant cet été, mais Dale dit que les sociétés pharmaceutiques ont immédiatement pris contact. Maintenant, il aide trois d'entre eux à tester l'ADN de personnes participant à des essais cliniques sur des médicaments contre la maladie d'Alzheimer (il a refusé de les nommer). Malgré les milliards dépensés pour développer de tels médicaments, tous ceux qui ont été essayés jusqu'à présent ont échoué. Le problème est que lorsque personne ne sait qui contractera la maladie, il est difficile de savoir si un médicament préventif fonctionne. Si les entreprises pouvaient tester les médicaments uniquement sur des personnes présentant un risque élevé de maladie d'Alzheimer, ce serait beaucoup plus facile. Il est possible que les futurs médicaments soient étiquetés Recommandé pour ceux qui ont des scores polygéniques de 90 et plus.

Dale travaille avec des partenaires commerciaux pour mettre en ligne son prédicteur d'Alzheimer et facturer aussi peu que 99 $ à quiconque souhaite l'utiliser. Plus de dix millions de personnes ont déjà leurs données ADN parce qu'elles se sont inscrites sur 23andMe ou Ancestry.com pour rechercher leurs arbres généalogiques. Dale dit qu'ils pourront télécharger les données en un clic et recevoir un rapport. Je lui ai demandé pourquoi les gens voudraient être informés à l'avance d'une maladie actuellement incurable. Ils voudront peut-être faire des plans, a-t-il dit.

Les tests de QI basés sur l'ADN devraient devenir disponibles dans les années à venir. Les critiques craignent que des politiques sociales vraiment épouvantables n'en résultent.

D'autres médecins pensent que les scores de risque donneront aux gens l'impulsion dont ils ont besoin pour réfléchir davantage à leur bien-être. J'aime l'idée des scores de risque polygénique parce que l'avenir est la santé, pas la médecine, déclare Steven Tucker, un médecin qui exerce à Singapour. Il aime que ses patients utilisent des appareils portables et des trackers, et les scores de risque pourraient être combinés avec ceux-ci. Une personne à haut risque de fibrillation auriculaire, par exemple, pourrait porter une montre intelligente avec un moniteur cardiaque intégré. Mes patients veulent gérer l'avenir, dit Tucker. Si vous pouvez le définir avec plus de précision, il y a de meilleures chances que vous puissiez faire quelque chose à ce sujet.

Même ainsi, la valeur de la nouvelle prospective génomique est vivement contestée. C'est parce que les scores ne sont pas des certitudes individuelles ; ce ne sont que des probabilités approximatives dérivées de grandes populations. Parmi les personnes ayant obtenu des scores élevés par le prédicteur de fibrillation auriculaire de Khera, par exemple, seule une petite minorité, 7%, développerait réellement la maladie à l'âge de 55 ans.

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Cette incertitude est importante car si les gens reçoivent des scores de risque, ils fonderont leurs décisions sur eux. L'automne dernier, Myriad Genetics est devenue la première grande société de diagnostic à introduire un test de risque polygénique sur le marché américain. Appelé riskScore, il mesure 81 variantes pour estimer le risque de cancer du sein d'une femme. Les femmes ayant un score élevé pourraient subir des mammographies supplémentaires ; ceux à faible risque pourraient les ignorer. Ce que personne ne sait encore, c'est si ces décisions conduiront à moins de décès par cancer. Le découvrir nécessitera des études coûteuses à long terme que Myriad, qui vend le test, n'a pas encore réalisées.

Un médecin qui trouve tout cela troublant est Patrick Sullivan de l'Université de Caroline du Nord, Chapel Hill, où il dirige le Psychiatric Genomics Consortium. Le groupe dispose de données ADN de plus de 900 000 personnes atteintes de maladie mentale confirmée, dont plus de 60 000 atteintes de schizophrénie. Cette maladie est connue pour être fortement influencée par les gènes. Si un jumeau identique développe la schizophrénie, par exemple, il y a 50 % de chances que l'autre le soit aussi.

Mais Sullivan dit qu'il serait imprudent de dire à des personnes apparemment en bonne santé si leur score ADN pour la schizophrénie est élevé ou bas. Pensez à ces jumeaux, dit-il : ils ont le même ADN et le même score, mais il y a même de fortes chances qu'une prédiction de schizophrénie soit fausse. Donner une prévision aussi erronée à quelqu'un est une idée terrible, dit Sullivan. Ce que vous voulez qu'il fasse, c'est distinguer qui l'a et qui ne l'a pas, et nous n'en sommes pas encore là.

Un test de QI ADN

En plus de prédire la maladie, les généticiens peuvent construire des modèles pour prédire tout trait humain pouvant être mesuré, y compris les comportements. Cette personne est-elle destinée à une vie de crime et de récidive ? Celui-là sera-t-il névrosé, déprimé ou plus intelligent que la moyenne ?

La technologie de notation, disent les scientifiques, jettera bientôt une lumière inconfortable sur ces questions. En janvier, deux psychologues de premier plan ont fait valoir que les tests de QI ADN directement destinés aux consommateurs deviendront bientôt disponibles et prédiront la capacité des enfants à apprendre, à raisonner et à résoudre des problèmes. Ils croient que les parents testeront les tout-petits et utiliseront les résultats pour élaborer des projets scolaires.

Pour certains, utiliser des horoscopes génétiques brumeux pour décider qui va à l'université et qui finit dans une école de métiers semble être une très mauvaise idée. Sur son blog Gloomy Prospect, Eric Turkheimer, un éminent psychologue de l'Université de Virginie, affirme que le danger est que les scores soient surinterprétés pour recommander des politiques sociales vraiment épouvantables. Cela, pense-t-il, serait la pire forme possible de discrimination biologiquement déterministe. Pour Turkheimer, les scores polygéniques sont moins qu'il n'y paraît et à peu près aussi justes que de prédire votre QI d'un cousin que vous n'avez pas rencontré.

De telles opinions n'arrêtent pas le rythme rapide de l'exploration génétique. Jusqu'à l'année dernière, aucune variante de gène n'avait jamais été directement liée aux résultats des tests de QI. Depuis lors, des études portant sur l'ADN de plus de 300 000 personnes ont lié 206 variantes à l'intelligence. Cela signifie que les scores génétiques peuvent désormais représenter 10% des performances d'une personne à un test de QI. Cela pourrait atteindre 25% d'ici quelques années, à mesure que de nouvelles données s'accumulent. Une société américaine, Genomic Prediction, a même déclaré qu'elle souhaitait tester l'intelligence des embryons de FIV, afin que les parents puissent éliminer ceux qui seraient mentalement inaptes.

Dystopie, médecine douteuse ou percée dans la prévention ? La prédiction génomique pourrait bien être les trois. Ce qui est clair, c'est que, les données nécessaires pour créer des prédicteurs devenant librement disponibles en ligne, 2018 sera une année charnière pour la divination ADN.

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