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Les patients drépanocytaires voient l'espoir dans CRISPR
david brandon
Hertz Nazaire est un artiste à la voix douce qui aime peindre dans des couleurs vives, avec des sujets comme des feuilles de palmier arc-en-ciel et des danseuses en jupes virevoltantes. Mais une série de peintures qu'il a créées est plus sombre. Ici, des disques rouge foncé contrastent avec des disques difformes bleu-violet sur fond noir. Une toile montre un visage africain se noyant dans les formes rouges et bleues, les yeux ruisselants de larmes, la bouche ouverte de douleur. L'œuvre reflète sa lutte de toute une vie contre la drépanocytose.
Nazaire, un Haïtien-Américain de 43 ans, estime qu'il a été hospitalisé plus de 300 fois depuis qu'il est enfant. Lui et d'autres patients drépanocytaires vous diront que le pire aspect de la maladie est la douleur débilitante. C'est une chose horrible à avoir, parce que c'est extrêmement douloureux. C'est un combat majeur tout le temps, dit-il.
Environ 100 000 personnes aux États-Unis sont atteintes de drépanocytose, la plupart étant des Afro-Américains et des Latinos, mais aussi des personnes d'origine moyen-orientale, asiatique, indienne et méditerranéenne. Comparés à l'Américain moyen, ils vivent beaucoup moins longtemps, environ 40 à 60 ans.
La cause de la drépanocytose est connue depuis un siècle, mais la maladie a longtemps été mal desservie par l'establishment médical et l'industrie pharmaceutique. Cela est peut-être sur le point de changer. Son origine génétique - une mutation unique bien étudiée - en fait un candidat attrayant pour le traitement avec l'outil d'édition de gènes CRISPR (voir Chirurgie du génome).
L'idée est que CRISPR pourrait corriger la mutation génétique responsable de la drépanocytose afin que le corps des patients puisse fabriquer des globules rouges normaux, soulageant la douleur et d'autres symptômes graves associés à la maladie. Les chercheurs ont déjà testé l'outil d'édition de gènes sur des cellules falciformes humaines en laboratoire et travaillent actuellement à faire passer la technique aux essais cliniques. Les premiers résultats suggèrent que la drépanocytose pourrait être l'une des premières maladies que CRISPR guérit essentiellement.
Malgré les problèmes de sécurité persistants concernant l'utilisation de CRISPR chez l'homme, certains patients drépanocytaires et leurs médecins l'adoptent déjà. Je serais l'une des premières personnes à me porter volontaire et à dire : 'Je veux participer à une étude', dit Nazaire. Il a entendu parler de CRISPR pour la première fois il y a deux ans, lorsqu'il est tombé sur une vidéo YouTube mettant en vedette Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, deux des inventeurs de la technologie. Depuis, il est enthousiaste à l'idée d'utiliser CRISPR pour traiter la drépanocytose.
La drépanocytose est l'une des maladies génétiques les plus courantes, affectant des millions de personnes dans le monde. Elle est causée par une mutation dans un gène appelé HBB , qui fabrique l'hémoglobine, une protéine qui transporte l'oxygène dans tout le corps. Les cellules sanguines avec une hémoglobine saine sont rouges et en forme de disque. Les cellules avec une hémoglobine anormale ont la forme de faucilles utilisées pour couper le blé, la caractéristique qui donne son nom à la maladie.
Ces cellules déformées sont collantes et s'agglutinent. Lorsqu'un trop grand nombre d'entre eux s'accumulent, ils créent des blocages dans les vaisseaux sanguins et coupent l'oxygène aux parties voisines du corps, provoquant de graves épisodes de douleur. La maladie peut également causer des infections fréquentes, des problèmes oculaires et des dommages aux organes.
CRISPR Therapeutics, l'une des rares startups d'édition de gènes, pourrait être la première à tester une thérapie CRISPR pour la drépanocytose chez l'homme. L'approche de l'entreprise consiste à isoler des cellules souches à partir d'échantillons de sang de patients. Les scientifiques utiliseraient CRISPR pour activer un interrupteur génétique qui augmenterait les niveaux d'une forme fœtale d'hémoglobine dans les globules rouges, les rendant sains. Cette hémoglobine fœtale contrecarre efficacement les effets de la mutation falciforme. Les cellules modifiées seraient ensuite réinjectées dans les patients.
Samarth Kulkarni, président de CRISPR Therapeutics, affirme que cela est plus sûr que d'injecter le mécanisme d'édition de gènes directement dans le patient. C'est risqué car CRISPR peut provoquer des modifications involontaires ou hors cible, ce qui signifie qu'il peut couper l'ADN qu'il n'est pas censé couper. L'édition de cellules à l'extérieur du corps permettra aux scientifiques de s'assurer que la technique fonctionne avant de réintroduire les cellules, dit-il.
Testant la méthode dans des expériences de laboratoire utilisant des cellules souches prélevées sur des patients drépanocytaires, les chercheurs de CRISPR Therapeutics ont découvert que 85% des cellules avaient été modifiées avec succès, ce qui signifie qu'elles étaient capables de fabriquer des globules rouges sains. Kulkarni dit que lorsque les cellules souches sont réintroduites dans le patient, elles devraient être capables d'améliorer tous les symptômes de la drépanocytose. Ces cellules souches sont capables de se rendre dans la moelle osseuse, où elles fabriquent des cellules sanguines plus saines pour le reste du corps. Les cellules saines vont proliférer, et finalement, dit-il, elles seront plus nombreuses que les cellules falciformes. L'hôpital de recherche pour enfants St. Jude, Editas Medicine et Intellia Therapeutics travaillent sur des approches similaires.
Notre espoir est que ce soit unique et curatif à vie, dit Kulkarni. Cependant, il ne dirait pas quand la société prévoit de commencer les essais cliniques de la technique.
Pendant ce temps, des chercheurs de la Stanford University School of Medicine travaillent sur une méthode différente qui vise à modifier directement la mutation HBB gène lui-même en utilisant CRISPR. Les chercheurs le feraient également en dehors du corps. Matthew Porteus, professeur agrégé de pédiatrie à Stanford, affirme que son équipe vise à commencer un essai clinique d'ici la fin de 2018 ou le début de 2019.
Une des peintures inspirées de la drépanocytose de Nazaire david brandon geeting
Porteus dit que toutes les cellules falciformes originales d'un patient n'ont pas besoin d'être remplacées par des cellules modifiées pour guérir efficacement la maladie. Il dit que si la proportion de cellules falciformes est inférieure à 30%, les patients ne présentent aucun symptôme. Jusqu'à présent, son équipe a pu atteindre des taux de correction entre 40 et 70 %. Il s'attend à ce que les cellules sanguines corrigées finissent par dépasser les cellules falciformes dans le corps d'un patient. Les cellules falciformes ne vivent que 10 à 20 jours, mais les globules rouges normaux durent de 90 à 120 jours.
Les premiers essais cliniques utilisant CRISPR n'ont pas encore commencé aux États-Unis, mais les chercheurs prennent déjà des mesures pour éduquer les patients sur la technologie. Les Instituts nationaux de la santé sont lancement d'une étude ce mois-ci pour examiner les opinions sur la technologie parmi jusqu'à 150 patients drépanocytaires, parents de patients et prestataires de soins de santé.
Vence Bonham, chercheur sur la génomique et les disparités en matière de santé à l'Institut national de recherche sur le génome humain qui dirige l'étude, affirme qu'il est important que les scientifiques qui conçoivent les essais cliniques tiennent compte des croyances et des préoccupations des patients. Évaluer les points de vue des personnes les plus susceptibles d'être affectées par une nouvelle avancée scientifique semble être une évidence, mais c'est quelque chose qui a rarement été fait dans la recherche médicale. Cette technologie évolue très rapidement, mais les communautés de la maladie et de la défense n'ont pas vraiment fait partie de la conversation, dit Bonham.
Les participants à l'étude du NIH seront d'abord interrogés sur leur connaissance de CRISPR. Ensuite, ils regarderont une vidéo éducative sur la technologie et répondront à une deuxième série de questions pour voir comment la vidéo a pu influencer leurs connaissances ou leurs croyances. Après cela, ils participeront à des groupes de discussion avec d'autres patients, des parents de patients ou des prestataires de soins de santé pour parler de l'utilisation de CRISPR pour la drépanocytose. Bonham espère que l'étude informera le développement des essais cliniques pour les rendre plus appropriés et respectueux des préoccupations de la communauté.
Biree Andemariam, directrice du New England Sickle Cell Institute au University of Connecticut Health Center, a commencé à parler à ses patients adultes au cours des derniers mois du potentiel de CRISPR pour le traitement de la drépanocytose. Les patients en sont très intrigués. Ils pensent que cela semble merveilleux, dit-elle.
Mais Andemariam dit qu'il peut aussi y avoir des problèmes de confiance entre les patients drépanocytaires et leurs prestataires de soins de santé. Les patients noirs peuvent se méfier de s'inscrire à des essais cliniques, en particulier compte tenu des exemples historiques d'expérimentation médicale sur des Afro-Américains sans leur consentement. La tristement célèbre étude de Tuskegee, par exemple, a laissé des hommes afro-américains atteints de syphilis délibérément non traités dans une expérience qui s'est déroulée de 1932 à 1972.
L'expérience de Tuskegee est fraîche dans l'esprit de beaucoup de gens, même si c'était il y a des décennies, dit Andemariam, qui est également médecin-chef de la Sickle Cell Disease Association of America.
Si un remède CRISPR contre la drépanocytose finit par arriver sur le marché, une question majeure est de savoir qui y aura accès. Isaac Odame, médecin né au Ghana à l'Hospital for Sick Children de Toronto, spécialisé dans la drépanocytose, affirme que les patients en Afrique ont déjà du mal à payer l'hydroxyurée, un médicament couramment utilisé pour traiter la maladie. Le médicament coûte un à deux dollars par jour, mais même cela coûte trop cher pour beaucoup, dit-il. Il craint que le coût de CRISPR ne mette un remède hors de portée pour la plupart des patients du monde.
Pour 90 % des personnes atteintes de drépanocytose qui vivent dans ce monde, cela leur coûtera encore beaucoup trop cher pour y avoir accès, dit-il.
Jusqu'à ce que CRISPR soit disponible, les patients drépanocytaires devront faire face à d'autres traitements. Pour gérer sa maladie, Nazaire a récemment subi une aphérèse, une procédure de transfusion qui a retiré et remplacé certains de ses globules rouges dans le but de réduire la proportion de falciformes. Il souffre moins qu'avant, mais les bienfaits pourraient s'estomper avec le temps.
Pour Nazaire et d'autres, CRISPR représente la promesse d'une vie meilleure et plus longue. Cet espoir n'est peut-être pas loin, les laboratoires universitaires et commerciaux se précipitant pour développer des thérapies basées sur CRISPR. Lorsque vous êtes confronté à quelque chose de désespéré et qui met votre vie en danger, vous voulez que quelque chose soit fait à ce sujet, dit-il. Je pense que c'est quelque chose qui doit être utilisé. Cela pourrait être bénéfique pour le monde.