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Les modèles de foie vont au marché
La toxicité induite par les médicaments est la principale cause d'insuffisance hépatique aiguë aux États-Unis. Les tests traditionnels de dépistage des médicaments échouent parfois à découvrir des problèmes de toxicité potentiels avant que les médicaments n'atteignent, ou même ne réussissent, les essais cliniques. Cela met les patients en danger et entraîne des rappels coûteux pour les laboratoires pharmaceutiques. Aujourd'hui, deux groupes du MIT qui ont développé de nouveaux systèmes de modélisation du foie humain en laboratoire créent des startups pour mettre leurs produits sur le marché.
Test de toxicité : Les cellules hépatiques cultivées dans des cultures microstructurées comme celle-ci, qui mesurent environ 500 micromètres de diamètre, imitent plus fidèlement l'organe vivant que les cellules cultivées à l'aide de moyens traditionnels. Les cellules hépatiques forment même des systèmes de transport appelés canaux biliaires (remplis de colorant fluorescent sur cette image).
TE-bio, fondée par Linda Griffith , Steven Tannenbaum , et Walker Inman lancera l'année prochaine en collaboration avec Dupont et discute avec Pfizer en tant que partenaire de recherche potentiel. Leurs tissus hépatiques microscopiques sont tridimensionnels. Hepregen, fondée par Sangeeta Bhatia et Salman Khetani , a développé des cultures cellulaires constituées de plaques à plusieurs puits, chacun contenant des croissances structurées bidimensionnelles de cellules hépatiques entourées de cellules de soutien. Hepregen collecte actuellement des fonds et discute avec Merck et Novartis. Les deux modèles fonctionnent mieux que les cultures cellulaires traditionnelles utilisées par les sociétés pharmaceutiques, car ils tentent d'imiter la complexité structurelle du foie humain.
Il y a une reconnaissance croissante du besoin d'alternatives in vitro en toxicologie, dit Michael Shuler , professeur de génie chimique à l'Université Cornell. Selon Shuler, seul un composé sur dix testé par les sociétés pharmaceutiques devient un produit, et la moitié des échecs sont dus à la toxicité.
Avant qu'un composé puisse être soumis à des essais cliniques, il doit être soumis à un dépistage de toxicité sur des cellules en culture et chez des animaux, généralement des rongeurs. Il n'existe actuellement aucun bon moyen de prédire si un composé est toxique chez l'homme, explique Tannenbaum, professeur de toxicologie et de chimie au MIT. Les tests sur les animaux ne permettront jamais de prédire toute la toxicité humaine. Et les tests qui sont effectués sur des cultures cellulaires simples ont également des limites majeures.
Le foie est un organe complexe qui contient de nombreux types de cellules différents, explique Tannenbaum. Ces cellules échangent des signaux chimiques et exercent même des forces mécaniques les unes sur les autres qui aident à maintenir leur fonction ; ils forment des structures complexes, y compris les voies biliaires. Afin d'obtenir n'importe quelle fonctionnalité [dans un modèle], vous devez avoir plusieurs types de cellules organisés en une structure comme un foie, dit-il. Lorsque les cellules sont extraites du foie et cultivées par des moyens traditionnels, leurs profils d'expression génique changent très rapidement et commencent à se détériorer en quelques jours.
Cette semaine, Bhatia et Khetani ont publié un article en Biotechnologie naturelle qui décrit les fonctions hépatiques des cellules dans leurs cultures. Ils réalisent les cultures en ensemençant des cellules hépatiques sur des plaques en plastique microstructurées avec des taches circulaires de collagène. Les cellules se rassemblent sur le collagène et sont alors entourées de cellules de soutien appelées fibroblastes. Les cellules hépatiques disposées selon ce schéma soigneusement contrôlé imitent mieux le foie humain que les cellules hépatiques qui se développent seules. Pendant quatre à six semaines, ces cellules maintiennent des profils d'expression génique comparables à ceux des cellules hépatiques du corps humain ; ils continuent à produire les enzymes qui décomposent et modifient les médicaments ; et ils forment même des voies biliaires fonctionnelles, des systèmes de transport importants dans le foie. Lorsque les amas de cellules hépatiques ont été exposés à des toxines hépatiques humaines connues, ils ont présenté les mêmes effets toxiques relatifs.
Il est important de noter que lorsqu'elles sont exposées à de faibles doses de médicaments particuliers sur des périodes de plusieurs semaines, les cellules présentent une toxicité chronique. Une telle toxicité est cliniquement significative étant donné la façon dont les gens prennent réellement des médicaments - chaque jour pendant de longues périodes - mais il n'est pas possible de détecter des effets chroniques dans les cultures hépatiques conventionnelles car ils meurent trop tôt.
Ces cellules, selon de nombreux critères, ressemblent extrêmement au [foie], dit Charles Riz , qui dirige le Centre d'étude de l'hépatite C à l'Université Rockefeller. Les cultures de foie de Bhatia sont plus proches de l'in vivo que les tissus traditionnels utilisés pour étudier le foie en laboratoire, dit Rice, qu'il s'agisse de lignées cellulaires de cancer du foie ou de tranches de tissu hépatique qui se détériorent rapidement. L'échelle et la précision sont vraiment époustouflantes. Les compagnies pharmaceutiques seront assez intéressées. Rice collabore avec Bhatia pour utiliser les modèles de foie pour cultiver l'hépatite C, avec de bons résultats préliminaires. Le virus, qui infecte 3 % de la population mondiale et est la principale cause de greffes de foie aux États-Unis, est difficile à étudier en laboratoire.
Ces systèmes de culture qui fonctionnent mieux peuvent également aider à détecter les médicaments toxiques pour le cœur. Il est essentiel de savoir comment ces composés sont traités dans le foie. Un médicament inoffensif dans son état d'origine peut être transformé en un composé toxique pour le cœur après avoir traversé le foie, explique Cornell's Shuler. De nouvelles façons d'étudier le foie permettent de tester la toxicité non seulement du médicament lui-même, mais aussi de ses métabolites. Shuler développe ce qu'il appelle un corps sur une puce, un système microfluidique qui relie plusieurs types de tissus pour imiter l'interaction des organes du corps. Il dit que les cultures de Bhatia pourraient être branchées sur un tel système pour fournir le compartiment du foie. (Le travail de Shuler a été commercialisé par Hμrel de Beverly Hills, Californie. L'an dernier, Hµrel a annoncé une collaboration avec le laboratoire pharmaceutique Schering-Plough .)
Une autre possibilité qu'ouvrent ces nouveaux modèles de foie est celle de tester les effets de combinaisons médicamenteuses. Les patients prennent souvent plus d'un médicament à la fois, et les médicaments qui sont sans danger lorsqu'ils sont pris seuls peuvent avoir des interactions toxiques inattendues entre eux. Les nouveaux modèles de foie peuvent être utilisés pour effectuer des études à haut débit, et ils devraient rendre plus pratique le test de combinaisons de médicaments pour la toxicité potentielle, explique Shuler.
Cela va révolutionner la façon dont les tests de dépistage de drogue sont effectués, prédit Tannenbaum. Hepregen commencera les tests bêta avec des sociétés pharmaceutiques au cours de l'année à venir ; Le cofondateur de l'entreprise, Salman Khetani, déclare que lui et ses collègues sont à environ un an de l'expédition de leurs produits.