Les médecins prévoient un test audacieux de thérapie génique sur les garçons atteints de dystrophie musculaire

Image reproduite avec l'aimable autorisation de Chady Hakim/ Duan Lab, Université du Missouri

En 1990, un chercheur britannique sur la dystrophie musculaire, Kay Davies, a décrit le cas inhabituel d'un homme de 61 ans qui, de droit, n'aurait pas dû être en vie, compte tenu de ce que l'on savait de la maladie à l'époque.

La fonte musculaire est causée par des mutations du gène de la dystrophine. Même une seule lettre génétique erronée peut signifier une mort prématurée. Remarquablement, l'homme décrit par Davies manquait de 46% du gène. Pourtant, il était là, marchant toujours à l'aide d'un bâton dans sa septième décennie.

Maintenant, cette découverte de 27 ans mène à ce qui pourrait être la meilleure chance de traiter – et peut-être d'arrêter – une forme grave de la maladie, la dystrophie musculaire de Duchenne.

Utilisant des mini-gènes inspirés du défaut génétique de l'homme, trois équipes américaines se disent prêtes à tenter de traiter Duchenne par thérapie génique. La première étude pourrait débuter dès le mois prochain au Nationwide Children's Hospital de Columbus, dans l'Ohio, avec le soutien d'une société de biotechnologie, Sarepta Therapeutics, et d'un organisme de bienfaisance, Parent Project Muscular Dystrophy.

Deux autres tests sur des enfants, l'un organisé par Solid Biosciences, de Cambridge, Massachusetts, et l'autre par le géant pharmaceutique Pfizer, devraient commencer d'ici la fin de l'année et au premier semestre 2018, respectivement.

Chacun testera une microdystrophine, c'est-à-dire une copie raccourcie du gène de la dystrophine suffisamment petite pour tenir à l'intérieur d'un virus, qui est nécessaire pour transporter l'information génétique dans les cellules d'une personne. L'immense taille du gène est ce qui a empêché les tentatives de remplacement de gène jusqu'à présent.

La dystrophie musculaire de Duchenne frappe un garçon sur quelques milliers, mais touche rarement les filles. À l'adolescence, la plupart des garçons ne peuvent plus marcher. Ils meurent souvent dans la vingtaine et il existe peu d'options de traitement.

Bien que les mini-gènes ne soient pas parfaits, les médecins espèrent que les garçons qui les reçoivent se retrouveront avec un léger handicap - un peu comme l'homme décrit par Davies - au lieu d'une condamnation à mort. Déjà, les études Nationwide et d'autres ont des listes d'attente, avant même d'être officiellement annoncées.

Vous pouvez imaginer un effet dramatique. Nous pourrions prolonger la vie de [ces] enfants de plusieurs années ou décennies, déclare Scott Harper, professeur agrégé de pédiatrie à l'Ohio State University qui travaille avec le centre de thérapie génique de Columbus, mais n'est pas impliqué dans le nouvel essai clinique.

La thérapie génique, dans laquelle un gène de remplacement est délivré aux cellules d'une personne, offre de nouveaux espoirs radicaux pour certaines conditions. Les maladies traitées ou simplement guéries comprennent l'hémophilie et les troubles immunitaires .

Mais la taille même du gène de la dystrophine a été un obstacle pour Duchenne. Il fabrique une protéine semblable à un ressort impliquée dans la protection des muscles. Avec environ 14 000 lettres, il s'agit du troisième plus grand gène du corps humain, selon le biologiste de Cold Spring Harbor, Jason Sheltzer.

C'est plus de trois fois plus grand que ce qui peut tenir à l'intérieur d'un virus du type utilisé pour délivrer des gènes aux muscles.

Ce que Davies et d'autres ont réalisé, c'est que la nature avait indiqué par hasard une solution dans le génome de cet homme de 61 ans. Peut-être que le gène pourrait être raccourci et continuer à fonctionner. En 2002, Harper et un scientifique du nom de Jeff Chamberlain avaient réduit le gène en supprimant suffisamment de parties inutiles pour qu'il ne contienne qu'environ 4 000 lettres.

Il s'agissait d'une conception rationnelle basée sur la biologie connue d'un patient, explique Harper, qui a réalisé le projet en tant qu'étudiant diplômé.

Cette conception originale de microdystrophine est similaire à celle qui va être testée chez les garçons à Nationwide. Pourtant, les tentatives de traitement de toute personne atteinte ont dû attendre encore 15 ans à mesure que la technologie de thérapie génique se développait. Trouver un virus capable de délivrer ses charges utiles au cœur, au diaphragme et aux muscles des membres s'est avéré difficile. Et les fabriquer dans les gros volumes nécessaires aux essais reste délicat à ce jour.

Pat Furlong, fondatrice de l'organisme de bienfaisance soutenant l'étude de Columbus, a déclaré que son groupe fournissait 2,4 millions de dollars à Nationwide pour aider à financer le premier effort du genre. La plupart des dépenses, dit-elle, concernent la production des particules virales, qui sont cultivées dans des salles blanches de haute technologie.

Les scientifiques devaient également d'abord démontrer que leur idée fonctionnait chez des animaux à peu près de la même taille que les enfants. Ces expériences, menées par plusieurs autres centres de thérapie génique utilisant des Golden retrievers atteints d'une forme de dystrophie musculaire, sont prometteuses.

Ce mois-ci, par exemple, le centre français de thérapie génique Généthon a publié des vidéos de chiens traités avec un mini-gène différent sautant par-dessus une barrière basse en plastique pour atteindre un jouet. Les chiens qui n'ont pas reçu la thérapie génique ont tourné en rond mais n'ont pas pu l'atteindre.

Certaines autres sociétés de biotechnologie, dont Exonics et Médicaments délivrés , pense que la technologie d'édition de gènes appelée CRISPR pourrait être une meilleure approche. Au lieu d'ajouter un gène, ils espèrent utiliser l'édition de gènes pour restaurer la dystrophine dans sa forme presque complète en corrigeant les fautes d'orthographe.

Eric Olson, chercheur à UT Southwestern et fondateur d'Exonics, qualifie les premiers résultats de CRISPR chez les grands animaux d'époustouflants. Mais CRISPR est suffisamment nouveau pour qu'il n'y ait pas de calendrier pour les premiers essais d'édition de gènes chez les garçons. Cela pourrait encore prendre des années.

Au lieu de cela, les parents réclament que leurs garçons participent à l'essai à Nationwide ainsi qu'à celui prévu par Solid Biosciences, qui espère avoir l'autorisation de commencer cette année. Les gens appellent: 'Pouvez-vous faire entrer mon garçon?', Dit Furlong. Elle n'a aucune influence sur qui est choisi, mais dit que la possibilité d'une guérison est un sujet de discussion ouverte lors de conférences et dans les couloirs.

Selon Furlong, l'essai sur la microdystrophine à Nationwide envisage de traiter un petit nombre de garçons, divisés en deux groupes. L'un sera des nourrissons de trois mois à trois ans; l'autre se compose d'enfants plus âgés, jusqu'à sept ans. Ils auront chacun des quadrillions de virus libérés dans leur sang par une seule perfusion intraveineuse.

Louise Rodino-Klapac, chercheuse principale de l'étude et également professeur de pédiatrie à l'Ohio State University, a déclaré qu'environ 12 enfants seront traités. Elle n'a pas confirmé les groupes d'âge, notant que les détails du procès n'ont pas été officiellement publiés. Elle a également dit qu'il y avait encore des façons possibles dont l'étude pourrait échouer. Les risques incluent si les patients ont déjà trop de dommages [et] si le gène synthétique provoque une réaction immunitaire chez certains patients, obligeant le corps à l'éliminer, dit-elle.

Rodino-Klapac, qui dirige l'étude avec le spécialiste de la thérapie génique Jerry Mendell, affirme que ce sera la première fois que les médecins tenteront d'atteindre chaque muscle du corps avec une thérapie microgénique dans le but d'obtenir un effet thérapeutique.

Tout cela crée des enjeux importants. Selon les médecins, plus un garçon est traité tôt, plus il lui reste de cellules musculaires et plus ses chances de succès sont grandes. Et compte tenu de la lenteur du développement des médicaments – et de la thérapie génique en particulier – certains parents considèrent les nouveaux essais sur les microgènes comme leur meilleure, et peut-être la seule, chance avant que leurs garçons ne soient debout, en fauteuil roulant et ne soient plus éligibles.

C'est une très grande décision de se dire : « Vais-je faire une thérapie génique ? », déclare Rodino-Klapac. Sur la base de toutes les preuves jusqu'à présent, elle dit : Si vous avez un jeune enfant, il y a des raisons d'être optimiste.

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