Les décès dans les essais CAR-T hantent un nouveau traitement prometteur contre le cancer

Hans Bishop est le PDG de Juno Therapeutics, basée à Seattle, qui a signalé la semaine dernière deux autres décès de patients dans un essai clinique testant une nouvelle thérapie contre le cancer.

Le décès le mois dernier de deux patients dans un essai clinique testant un nouveau type prometteur de traitement contre le cancer soulève des questions sur le sort des thérapies qui utilisent les propres cellules immunitaires d'un patient pour combattre la maladie.

Juno Therapeutics, la société de Seattle qui mène l'essai, a annoncé qu'elle arrêtait ses tests humains d'une thérapie expérimentale contre le cancer juste avant Thanksgiving après le décès de deux patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique. Plus tôt cette année, trois patients sont décédés dans le même essai clinique. Mais d'autres chercheurs développant des produits similaires continuent de tester la nouvelle classe de thérapies, qui se sont révélées incroyablement prometteuses pour certains patients atteints de cancers mortels.

Surnommée la thérapie CAR-T, les scientifiques prélèvent des cellules T d'un patient, puis les modifient génétiquement à l'extérieur du corps pour reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T sont ensuite réinjectés au patient. Si elles sont approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis, ces thérapies pourraient sauver la vie des patients atteints de cancers qui ne répondent pas aux traitements actuellement disponibles.

Kite Pharma, qui est le plus éloigné avec sa thérapie CAR-T pour le lymphome non hodgkinien, a reconnu l'année dernière qu'un patient était décédé au cours de ses tests, mais a déclaré que le décès n'était pas lié au traitement. Pendant ce temps, Novartis poursuit l'étude d'une thérapie CAR-T pour les patients atteints de certains types de lymphomes. Bien que ces thérapies représentent la pointe de la recherche sur le cancer, elles sont connues pour avoir des effets secondaires toxiques et d'autres patients sont décédés lors d'essais sur les cellules T au National Cancer Institute et à l'Université de Pennsylvanie.

Malgré les décès récents, il existe de nombreuses preuves que l'approche peut être efficace. Le problème avec les produits cellulaires CAR-T de tout le monde, c'est qu'ils fonctionnent, et ils fonctionnent très bien, déclare Ronald Dudek, fondateur et président de Living Pharma, une société CAR-T en phase de démarrage. Dudek a précédemment occupé le poste de vice-président de la stratégie commerciale de Juno de novembre 2013 à octobre 2014.

Le problème est que ces lymphocytes T modifiés ont le potentiel de trop stimuler le système immunitaire. Cela peut conduire au syndrome de libération de cytokines, l'un des effets secondaires bien connus des thérapies immunitaires comme le CAR-T. Mais les cinq patients de l'essai Juno sont décédés d'une affection différente, d'un œdème cérébral ou d'un gonflement du cerveau. Dans d'autres essais de thérapies CAR-T, des effets secondaires neurologiques se sont produits, mais ont été pour la plupart de courte durée.

Terry Fry, pédiatre cancérologue à l'Institut national du cancer qui développe une thérapie CAR-T, affirme que les thérapies CAR-T changent potentiellement la donne pour les patients ayant de faibles chances de vaincre leur cancer. Mais les scientifiques ne comprennent pas entièrement comment ils fonctionnent ou pourquoi certains patients ont des effets secondaires graves comme la neurotoxicité, dit-il. Alors que certains patients semblent être en rémission complète après le traitement CAR-T, dit Fry, les décès récents dans l'essai Juno devraient faire réfléchir les chercheurs.

La plupart de ces patients n'ont pas d'autres options thérapeutiques, mais cela ne signifie pas que la toxicité est acceptable, dit-il.

David Chang, médecin-chef et vice-président exécutif de la recherche et du développement chez Kite Pharma, affirme que les décès dans les essais CAR-T sont probablement causés par plusieurs facteurs plutôt que par un pistolet irréfutable. Les patients adultes de l'essai Juno avaient un type de cancer agressif. En raison de leur stade avancé de la maladie, ils sont plus sensibles aux événements indésirables, dit-il.

Les conditions de fabrication dans les installations qui fabriquent ces thérapies peuvent également modifier l'état des cellules T lorsqu'elles sont réintroduites dans le patient, explique Chang.

Dudek dit qu'il ne serait pas surpris si les décès supplémentaires dans l'essai Juno incitent certains à faire pression sur la FDA pour imposer de nouvelles mesures de sécurité pour les thérapies CAR-T. Par exemple, Bellicum Pharmaceuticals, basée au Texas, développe des CAR-T pour que les interrupteurs moléculaires soient activés par une pilule qui pourrait être prise si un patient réagit mal au traitement.

Lors d'une conférence téléphonique avec des investisseurs la semaine dernière, le PDG de Juno, Hans Bishop, a déclaré que la société visait toujours à lancer sa première thérapie CAR-T en 2018, malgré les derniers décès. Ce qui n'est pas clair, c'est si Juno éliminera complètement l'essai problématique et se concentrera plutôt sur ses autres thérapies CAR-T expérimentales. Juno développe également des CAR-T pour le lymphome et d'autres cancers du sang.

De nombreux experts conviennent que la FDA doit collecter davantage de données sur ces thérapies avant d'en approuver une pour les patients, et plus tôt cette année, l'agence a proposé de créer une base de données pour surveiller la sécurité du CAR-T à laquelle les chercheurs pourraient accéder. Bien que contacté la semaine dernière, un porte-parole de la FDA a déclaré Examen de la technologie MIT cette base de données en était encore au stade de la planification.

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