Les cellules souches reprogrammées regorgent de mutations

Les cellules adultes qui ont été reprogrammées en cellules souches abritent un certain nombre de mutations génétiques, dont certaines apparaissent dans des gènes liés au cancer. Bien que les scientifiques ne sachent pas encore comment cela pourrait affecter l'utilisation des cellules en médecine, ils disent que les résultats montrent que les cellules doivent être étudiées de manière beaucoup plus approfondie.

Cellules de criblage : De nouvelles recherches révèlent que les cellules souches pluripotentes induites (illustrées ici) portent un certain nombre de mutations génétiques, qui pourraient avoir des implications pour leur utilisation thérapeutique.

En pensant à l'utilisation de [ces] cellules pour la thérapie, nous voudrons considérer les types de tests de dépistage que nous voulons faire, dit Laurent Goldstein , professeur de biologie moléculaire à l'Université de Californie à San Diego. L'une des principales préoccupations concernant les thérapies à base de cellules souches est de savoir si elles comportent un risque de cancer ; les cellules souches et les cellules cancéreuses se distinguent par leur capacité à se diviser continuellement.

Dans deux études publiées aujourd'hui dans La nature , les chercheurs ont analysé le génome de cellules souches pluripotentes induites (iPS), des cellules adultes qui ont été génétiquement ou chimiquement rétablies à l'état de cellules souches. Ces cellules ont suscité un vif intérêt de la part des scientifiques et du public en tant qu'alternative potentielle aux cellules souches embryonnaires. Comme leurs cousines dérivées d'embryons, les cellules iPS peuvent se développer en n'importe quel type de tissu, ce qui en fait un bon candidat pour les thérapies de remplacement cellulaire. Ils sont également génétiquement adaptés au patient, ce qui signifie qu'ils ne comportent pas le risque de rejet immunitaire associé aux greffes de cellules existantes.

Dans une étude, Goldstein, Kun Zhang , et des collaborateurs de l'Université de Californie à San Diego, ont séquencé la partie codant pour le gène du génome dans 22 lignées cellulaires iPS qui avaient été reprogrammées à l'aide de plusieurs méthodes différentes. Chaque lignée cellulaire que nous avons examinée, nous avons trouvé des mutations uniques [lettre génétique] dans la région codant pour la protéine, une moyenne de six mutations par lignée cellulaire, explique Zhang.

Différentes lignées cellulaires présentaient des mutations dans différents gènes, mais un nombre disproportionné de mutations est apparu dans des gènes impliqués dans la croissance cellulaire ou dans des gènes précédemment liés au cancer.

Certaines des mutations résultent probablement de la pression évolutive de la croissance dans un plat. Si une mutation aléatoire qui se produit pendant la division cellulaire aide les cellules filles à croître plus rapidement que les autres, cette mutation s'enracinera dans la population. Cependant, l'équipe de Zhang a découvert que le taux de mutation dans les cellules iPS est 10 fois supérieur au taux typique des cellules en culture.

On ne sait pas encore pourquoi les cellules iPS ont un taux de mutation si élevé. Les chercheurs ont découvert qu'environ la moitié des mutations se produisaient avant la reprogrammation et pouvaient être trouvées dans quelques cellules de la population initiale à partir de laquelle les cellules iPS étaient dérivées. Les autres peuvent avoir eu lieu pendant le processus de reprogrammation ou au fur et à mesure que les cellules iPS nouvellement créées se sont développées. L'équipe prévoit maintenant des tests similaires sur des cellules souches embryonnaires.

Dans la deuxième étude en La nature , des chercheurs du Canada et de la Finlande ont utilisé des puces à ADN (puces parsemées de morceaux d'ADN cible) pour analyser un autre type de mutation génétique dans les cellules iPS : de petites délétions ou duplications d'ADN connues sous le nom de variations structurelles. Ils ont découvert que les cellules iPS présentaient plus de ces variations que les cellules de la peau ou les cellules souches embryonnaires au début du processus de reprogrammation, mais que les cellules portant des anomalies mouraient rapidement à mesure que la population continuait de croître.

Les chercheurs disent que davantage de recherches sont nécessaires pour comprendre ce que les résultats signifient pour l'utilisation future de ces cellules dans les thérapies. La grande question est de savoir lequel de ces changements compte vraiment, dit Jeanne Loring, directeur du Centre de médecine régénérative du Scripps Research Institute. Nous devons déterminer lesquels sont pertinents et lesquels ne sont que du bruit. Loring a publié des résultats similaires à ceux de la deuxième étude cette année.

Pour certains types de changements génétiques (mutations de gènes liés au cancer, par exemple), nous ne voudrions clairement pas utiliser de cellules chez les patients, dit Martin Pera , directeur du Broad Center for Regenerative Medicine à l'Université de Californie du Sud, qui a écrit un commentaire accompagnant la publication dans La nature . Mais pour la vaste gamme de changements, nous ne comprenons pas vraiment la signification fonctionnelle. Comme c'est le cas dans de nombreuses études de génomique, la capacité de collecter des informations génétiques approfondies a dépassé notre capacité à les interpréter, dit-il. C'est le vrai défi pour l'avenir.

Une partie du problème est que les scientifiques connaissent peu les mécanismes sous-jacents à la reprogrammation. Nous ne pouvons pas encore identifier quel aspect particulier du processus de reprogrammation ou de la culture cellulaire est responsable de ces changements, explique Pera. Si nous voulons résoudre ce problème, nous devons comprendre quel aspect du processus est critique.

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