Les cellules souches renaissent

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Fin 2003, des chercheurs d'Advanced Cell Technology, une petite start-up biotechnologique de Worcester, MA, pensaient qu'ils étaient sur le point de faire quelque chose de remarquable. Ils avaient minutieusement généré des embryons humains clonés à partir de cellules adultes et essayaient de les maintenir en vie assez longtemps pour récolter leurs masses cellulaires internes, de précieuses boules de cellules qui donnent naissance aux cellules souches.

C'était l'un des prix les plus convoités de la recherche biomédicale : un moyen de cultiver des cellules souches embryonnaires directement à partir, par exemple, d'une cellule de la peau prélevée sur un patient spécifique. C'était aussi l'un des projets les plus spéculatifs de la biomédecine; en effet, les scientifiques d'Advanced Cell Technology (ACT) étaient la seule équipe aux États-Unis à le poursuivre activement. Mais Robert Lanza (voir Stem Cell Hope ), qui a dirigé le groupe, dit qu'il pense que son équipe chez ACT était sur le point de réussir. S'il avait raison et si le travail avait continué, l'entreprise aurait presque certainement eu entre ses mains la clé d'un nouvel ensemble révolutionnaire d'outils biomédicaux - et peut-être de nouveaux traitements pour une multitude de maladies différentes.

Mais en février 2004, les espoirs des scientifiques d'ACT ont été anéantis. Un scientifique sud-coréen des cellules souches nommé Hwang Woo Suk de l'Université nationale de Séoul et ses collègues ont annoncé dans le journal La science qu'ils avaient créé des cellules souches spécifiques au patient. La réalisation a propulsé Hwang au rang de célébrité scientifique. Son pays l'a nommé son scientifique suprême et l'a honoré d'un timbre-poste représentant un homme paralysé capable de marcher à nouveau. Les patients réclamaient de faire partie de son travail. Hwang a embrassé son rôle de célébrité internationale des cellules souches, annonçant son intention de créer quelque chose appelé le World Stem Cell Hub, où les membres de son laboratoire cloneraient et cultiveraient des lignées de cellules souches pour les scientifiques du monde entier.

Ce qui était un domaine terriblement risqué dans lequel de nombreux scientifiques répugnaient à s'aventurer est maintenant devenu une possibilité, déclare Evan Snyder, directeur du programme sur les cellules souches et la régénération au Burnham Institute for Medical Research à La Jolla, en Californie. De nombreux chercheurs américains qui n'avaient pas pu ou ne voulaient pas commencer eux-mêmes le travail de clonage ont commencé à planifier des collaborations avec les scientifiques coréens. Nous savions que [le clonage] prendrait beaucoup de temps et d'argent, et le gouvernement coréen était prêt à tout consacrer à ce seul problème, dit Snyder. Lorsque cela a semblé avoir été accompli, beaucoup d'entre nous ont dit : Eh bien, c'est un soulagement. Maintenant, nous pouvons faire les vraies expériences scientifiques.

Cependant, Lanza et ses collègues, qui avaient été si proches du clonage de cellules souches, regardaient avec découragement. C'était embarrassant, dit Lanza. Ce groupe obscur a annoncé qu'ils l'avaient fait. ACT était déjà sur un terrain financier fragile, mais la réussite de Hwang a rendu sa situation encore plus précaire. La société a également brusquement perdu son approvisionnement en ovules humains – un ingrédient crucial dans la recherche sur le clonage – car les cliniques qui géraient des programmes de dons ne ressentaient plus le besoin de participer à des recherches dont l'objectif central avait été atteint. En conséquence, les scientifiques ont littéralement dû mettre leur travail sur la glace. Nous avons dû geler beaucoup de nos cellules. Il a mis fin à cette recherche, et il n'y a eu aucune recherche active depuis, dit Lanza. Il n'y avait, manifestement, aucune gloire – ou profits – à arriver en deuxième position.

Seulement rien de tout cela n'était vrai. À partir de mai 2004, des rapports ont commencé à circuler selon lesquels Hwang avait utilisé des moyens contraires à l'éthique pour obtenir des œufs pour ses recherches sur le clonage et avait menti à ce sujet. En décembre 2005, il est devenu clair que la tromperie était beaucoup plus étendue. La recherche sur le clonage humain de Hwang, semblait-il, était une fraude spectaculaire : les enquêteurs de l'université de Hwang n'ont trouvé aucune preuve que son équipe avait créé des lignées de cellules souches clonées.

C'était comme regarder un accident de voiture se dérouler au ralenti. L'ampleur du problème était vraiment horrible, dit Snyder. Le monde avait été réinitialisé à avant 2004, comme lorsque Superman a tourné le monde à l'envers. Si vous poursuiviez le clonage en 2004, vous avez recommencé à le faire. Si vous étiez assis sur la touche, vous étiez de retour assis sur la touche.

Mais certains chercheurs n'ont pas pu revenir en arrière. Dans les mois qui ont suivi l'annonce de Hwang, les investisseurs d'ACT s'étaient désintéressés de la production de cellules souches spécifiques aux patients, et les scientifiques de l'entreprise se concentraient désormais sur le développement de thérapies à base de cellules souches moins risquées. Nous étions perçus comme un échec, alors qu'en fait nous étions les plus avancés, déclare Lanza, vice-président du développement médical et scientifique chez ACT. Nous avions perdu un an de travail et sommes passés à autre chose.

Le vrai travail a souffert parce que ce type jouait à un jeu, poursuit Lanza. Je sais que je serai critiqué pour avoir dit cela, mais je crois vraiment que nous avions un protocole qui aurait été reproductible et simple, et nous aurions pu commencer les thérapies maintenant.

Six mois après que les détails de la fraude ont commencé à apparaître, Lanza et des groupes de l'Université Harvard et de l'Université de Californie à San Francisco, entre autres, se préparent à lancer de nouveaux programmes pour cloner des cellules souches à partir de cellules de donneurs adultes – un processus généralement appelé somatique. -transfert de noyau cellulaire ou clonage thérapeutique. Malgré les obstacles techniques et politiques, les scientifiques sont convaincus que le transfert nucléaire aura un impact énorme sur la médecine. Dans l'immédiat, pensent-ils, les cellules souches clonées pourraient être utilisées comme modèles pour étudier les maladies humaines et tester de nouveaux médicaments avec une précision sans précédent ; à terme, des cellules souches pourraient être directement transplantées chez des patients pour soigner des maladies dégénératives.

La fraude coréenne, bien que clairement dévastatrice pour Lanza, a peut-être par inadvertance galvanisé le terrain. L'épisode de Hwang a été très destructeur, déclare Ronald Green, éthicien au Dartmouth College. Mais les affirmations de Hwang ont donné aux gens un aperçu de ce qui serait possible avec des cellules souches clonées, et la conséquence a été un regain d'intérêt pour le clonage thérapeutique.

Les scientifiques qui avaient prévu de collaborer avec Hwang avaient passé des mois à réfléchir sérieusement à ce qu'ils pouvaient faire avec les cellules souches clonées, de la création de nouveaux outils pour faire la lumière sur les maladies qu'ils avaient étudiées pendant des décennies à la recherche de nouveaux traitements. L'enthousiasme suscité par ces possibilités, ainsi que les nouveaux afflux d'argent provenant de sources publiques et privées, ont rendu beaucoup de gens réticents à attendre plus longtemps sur la touche. Snyder, neurologue pédiatrique et néonatologiste qui souhaite développer de nouveaux traitements pour ses patients, envisage maintenant de lancer son propre programme de clonage. Il y a plus de volonté d'entrer dans ce domaine, et je pense que cela se poursuivra, dit-il.

Remboursement de la maladie
Dans un congélateur à La Jolla, en Californie, se trouve une banque de cellules de peau congelées recueillies auprès de patients atteints d'une maladie génétique rare et dévastatrice appelée maladie de Lesch-Nyhan. Les enfants nés avec la maladie ont une erreur génétique qui les amène à produire trop d'acide urique, qui s'accumule dans leurs tissus. Ils souffrent également de problèmes neurologiques majeurs dans à peu près la même partie du cerveau touchée par la maladie de Parkinson, entraînant des problèmes moteurs et cognitifs. Personne ne comprend pourquoi un défaut de ce gène entraîne un défaut dans le cerveau, explique Theodore Friedmann, pédiatre et généticien à l'Université de Californie à San Diego, qui étudie la maladie depuis près de 40 ans.

Il y a environ deux ans, Friedmann, un expert en thérapie génique, a commencé à réfléchir à la manière dont les cellules souches pourraient aider ses patients. Les cellules souches embryonnaires ont deux propriétés précieuses : dans les bonnes conditions, elles peuvent se régénérer - en se divisant pour créer de nouvelles cellules identiques - et elles sont pluripotentes, ce qui signifie qu'elles peuvent se développer en presque n'importe quel type de cellule dans le corps. Cette souplesse magnifique captive des scientifiques comme Friedmann, qui rêvent du jour où ils pourront prélever des cellules souches, les amener à devenir de nouvelles cellules cérébrales ou hépatiques et les transplanter chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ou d'une défaillance organique.

Les scientifiques ont déjà montré que chez les animaux, les cellules souches peuvent aider à traiter les maladies cardiaques, les lésions de la moelle épinière et la drépanocytose, entre autres. Des rats dont la moelle épinière est endommagée ont retrouvé une certaine mobilité après des injections de cellules précurseurs neurales fabriquées à partir de cellules souches embryonnaires. Les cellules souches transplantées dans le tissu cardiaque de rats peuvent aider à guérir les muscles cardiaques endommagés.

Mais avant que des thérapies similaires puissent être testées chez l'homme, les scientifiques devront résoudre le problème du rejet immunitaire. Les cellules souches transplantées, qui sont maintenant dérivées d'embryons rejetés, sont génétiquement différentes de leurs receveurs ; comme les reins de donneurs, ils comportent donc le risque de provoquer une réponse immunitaire. Cela signifie que même les traitements les plus avancés sont encore à des années d'utilisation clinique. Le clonage thérapeutique est un moyen de rendre les cellules souches adaptées à la transplantation, car il produit des cellules qui partagent l'ADN de leurs receveurs.

Théoriquement, les cellules souches clonées pourraient aider les patients de Friedmann ; les scientifiques pourraient corriger le défaut génétique dans les cellules avant de les implanter. La perspective d'un traitement aussi révolutionnaire est ce qui a le plus captivé à la fois le public et les médias. Mais Friedmann et Snyder se concentrent sur une application qui pourrait avoir des implications beaucoup plus larges – et qui est plus proche. Au lieu d'utiliser les cellules comme une forme de thérapie elles-mêmes, les chercheurs prévoient de les utiliser pour étudier la maladie de Lesch-Nyhan et tester de nouveaux traitements. Les experts disent que ce type d'application pourrait considérablement améliorer notre compréhension de la façon dont toute maladie à composante génétique se déroule au niveau cellulaire. Vous pourriez créer une lignée de cellules souches atteintes de la SLA ou de la maladie de Parkinson, en utilisant l'ADN d'un patient qui présente vraiment les symptômes, explique Snyder.

Les scientifiques pourraient pousser les cellules à se développer pour devenir le type de cellules endommagées par une maladie, comme les neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson, et étudier la progression complexe de la maladie depuis ses premières agitations jusqu'à son glas cellulaire final. Parce que les cellules seraient génétiquement identiques à l'ADN du patient, elles subiraient bon nombre des mêmes changements moléculaires qui sous-tendent la maladie du patient.

Ian Wilmut, le scientifique britannique qui a aidé à cloner la brebis Dolly, espère transformer les cellules souches d'une boîte en neurones moteurs, le type de cellules nerveuses ravagées par la maladie de Lou Gehrig (également connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique, ou SLA). La création d'une lignée de cellules souches avec la maladie permettrait aux scientifiques d'étudier comment ces neurones tombent malades et meurent et de rechercher des moyens de ralentir ou d'arrêter la spirale descendante de la maladie. Je pense que les modèles de maladie, tels que ceux que nous prévoyons de créer, feront plus à court terme, et peut-être à long terme, pour traiter la maladie que le clonage de cellules souches pour les greffes de tissus, dit Wilmut.

L'un des principaux avantages des cellules souches clonées est qu'elles permettraient aux scientifiques de créer des modèles précis d'une maladie sans d'abord déterminer la génétique sous-jacente. Avec beaucoup de maladies sporadiques, nous savons qu'il y a une composante génétique, mais on ne sait pas exactement de quoi il s'agit ni comment elle contribue au développement de la maladie, explique Larry Goldstein, neuroscientifique à l'UCSD qui étudie la maladie d'Alzheimer. Nous avons beaucoup d'hypothèses, et je pense que cette méthodologie nous permettra de tester ces hypothèses. Et si l'on a raison, nous aurons une direction à suivre pour la thérapie.

Un modèle de cellules souches de la maladie d'Alzheimer permettrait également aux scientifiques d'étudier ce que fait la maladie avant l'apparition des symptômes et peut-être de créer des tests de diagnostic précoce. Au moment où un patient atteint de la maladie d'Alzheimer se rend chez le médecin pour des problèmes cognitifs, le cerveau est considérablement - et peut-être irréversiblement - endommagé. Étudier le cerveau de personnes déjà décédées, c'est comme étudier un accident d'avion après que l'avion a heurté le sol - vous regardez l'épave, dit Goldstein. Nous voulons regarder la boîte noire de la maladie d'Alzheimer. Que se passe-t-il dans ces cellules avant le crash ?

Pour rechercher les premiers signes de la maladie, les scientifiques pourraient générer des cellules souches à l'aide de l'ADN d'un patient atteint d'Alzheimer, puis pousser les cellules à se différencier en neurones, en les surveillant pour la production de protéines spécifiques ou d'autres changements moléculaires non observés dans les neurones dérivés d'embryons sains. cellules souches. La même approche pourrait fonctionner avec le cancer, qui se caractérise par une série de modifications génétiques néfastes. Nous voulons savoir quel est le plus tôt possible pour détecter les différences dans les cellules malades, explique Renee A. Reijo Pera, codirectrice du programme de biologie des cellules souches embryonnaires humaines de l'UCSF.

Les cellules souches clonées peuvent également fournir un moyen beaucoup plus efficace de tester des médicaments. Très souvent, les modèles animaux qui existent pour une maladie particulière ne reproduisent vraiment pas de manière authentique ce qui se passe chez un humain, explique Snyder. À l'aide de modèles basés sur des cellules souches, les scientifiques pourraient tester des médicaments à différents stades de la maladie, en recherchant des composés qui pourraient empêcher une personne à risque, par exemple, la maladie d'Alzheimer, de développer la maladie en premier lieu, ou des composés qui s'arrêtent ou s'inversent. la progression des dommages chez les personnes déjà atteintes de la maladie.

Snyder espère finalement créer des modèles de cellules souches de nombreuses maladies neurodégénératives différentes. Sa première étape, en collaboration avec Friedmann, consistera à utiliser les cellules de peau congelées hébergées à l'UCSD pour créer des cellules souches atteintes de la maladie de Lesch-Nyhan. Snyder espérait à l'origine que Hwang lui apprendrait le processus de clonage. Mais maintenant, les scientifiques prévoient de se lancer seuls dans le projet de clonage thérapeutique et travaillent à obtenir l'approbation réglementaire et un financement public ou privé.

Oeufs éthiques ?
Pour générer des lignées de cellules souches normales, les scientifiques commencent avec un embryon fécondé, généralement rejeté d'une clinique de fécondation in vitro. Ils collectent une boule de cellules spécialisées, appelée masse cellulaire interne, de l'embryon alors qu'il n'a que cinq à six jours. Cultivées dans une boîte, les cellules se développent en une lignée de cellules souches embryonnaires qui peuvent, selon les conditions, se régénérer ou se différencier en types cellulaires spécialisés, tels que les cellules cardiaques, les cellules hépatiques ou les cellules cérébrales. Les scientifiques doivent continuellement créer de nouvelles lignées de cellules souches, car les lignées existantes peuvent accumuler des mutations, les rendant impropres aux thérapies et à de nombreux types de recherche.

Les cellules souches clonées, cependant, sont encore plus difficiles à fabriquer que les cellules souches embryonnaires ordinaires. Les scientifiques prélèvent l'ADN d'une cellule différenciée, telle qu'une cellule de la peau, et l'insèrent dans un œuf qui a été dépouillé de son propre ADN. L'œuf commence alors à se diviser, comme le ferait un embryon ordinaire. S'il survit assez longtemps, sa masse cellulaire interne peut être récoltée et utilisée pour faire pousser des cellules souches. Les scientifiques ont généré des cellules souches à partir d'embryons de souris clonés, mais n'ont pas reproduit cet exploit chez l'homme. Contrairement aux embryons fécondés naturellement, les embryons clonés sont difficiles à maintenir en vie assez longtemps - près d'une semaine - pour que leurs masses cellulaires internes puissent être rassemblées.

Hwang avait prétendu le faire avec une efficacité remarquable, en utilisant un petit nombre d'œufs. Les œufs humains sont une ressource précieuse qui est très difficile à obtenir, de sorte que l'utilisation frugale des œufs est essentielle pour rendre le transfert nucléaire pratique. Mais des enquêtes ultérieures ont révélé que Hwang et ses collègues ont menti non seulement sur leurs résultats, mais aussi sur le nombre d'œufs qu'ils ont utilisés dans leurs expériences. Selon un rapport du Comité national de bioéthique de la Corée du Sud, Hwang a utilisé 2 221 œufs dans ses expériences ratées, plutôt que les 427 œufs signalés dans ses deux La science papiers. Les scientifiques n'ont désormais aucune idée du nombre d'œufs nécessaires pour cloner avec succès une lignée de cellules souches humaines.

Lorsque le noyau d'une cellule adulte est placé dans un œuf, certains facteurs inconnus dans l'œuf font reculer l'horloge, le ramenant à son état embryonnaire. C'est comme appuyer sur la touche de reformatage sur un ordinateur. Vous le reformatez pour devenir un autre type de cellule, dit Snyder. Nous ne comprenons pas les voies moléculaires qui font cela… Pour autant que nous le sachions, la seule chose qui peut faire cela est l'œuf.

Selon Kevin Eggan, un biologiste moléculaire et cellulaire à Harvard qui demande l'approbation de son université pour lancer des recherches sur les transferts nucléaires, on ne sait pas exactement de combien d'ovules nous avons besoin ni combien de femmes se présenteront pour donner des ovules. Eggan, qui siège également au comité d'examen éthique du California Institute for Regenerative Medicine (et était membre du TR35 de 2005), dit qu'il a passé une grande partie de l'année dernière à se renseigner sur les problèmes éthiques et médicaux associés au don d'ovules. De nombreux scientifiques affirment que l'accès aux ovules déterminera le succès du clonage thérapeutique. Nous avons une thérapie qui aurait pu révolutionner la médecine comme les antibiotiques, mais nous avons un goulot d'étranglement qui l'abat, dit Lanza.

La procédure de don d'ovules est inconfortable et potentiellement douloureuse et comporte certains risques médicaux. Les femmes doivent suivre des traitements hormonaux pour stimuler l'ovulation, des séances de conseil pour comprendre les risques encourus et une procédure médicale au cours de laquelle une aiguille est insérée dans le vagin pour retirer les ovules de l'ovaire. Un petit pourcentage de donneuses développe un syndrome d'hyperstimulation ovarienne qui, dans de rares cas, peut provoquer une insuffisance rénale.

Même les partisans les plus ardents ne sont pas d'accord sur les manières les plus éthiques de gérer le don d'ovules. Certains scientifiques ne veulent pas du tout utiliser d'œufs humains. Nous pensons qu'il est inapproprié de soumettre les femmes à une procédure risquée et potentiellement dangereuse lorsque nous ne savons pas quelle est l'efficacité, déclare Stephen Minger, un scientifique du King's College de Londres qui envisage de demander l'autorisation du gouvernement britannique pour cloner une tige humaine. cellules utilisant des œufs d'animaux. Ceux qui veulent utiliser des ovules humains ne s'entendent pas sur la question de savoir si les femmes devraient être payées pour leurs dons. Les opposants craignent que le paiement puisse inciter certaines femmes à subir la procédure sans en comprendre les risques. Mais d'autres pensent que l'indemnisation est l'approche la plus éthique. Lorsque ACT a fait cela, nous avons payé des donneuses d'ovules, dit Green. Je continue à penser que c'est la meilleure façon de le faire. C'est juste et ouvert et c'est le moins susceptible de conduire à l'évasion.

Selon Lanza, toutes les femmes qui ont récemment contacté ACT au sujet du don d'ovules ont abandonné le processus lorsqu'elles ont appris combien de temps était nécessaire. Lanza dit qu'il envisage toujours de continuer, dès qu'il pourra obtenir une nouvelle source d'œufs. Si je commençais tout juste, je ne le ferais probablement pas, dit-il. Parfois, je passe plus de temps au téléphone avec des avocats que sur la science… Mais nous avons investi tellement de temps et d'énergie et tellement de nous-mêmes que nous voulons voir cela jusqu'au bout. Je pense toujours qu'il y a un rôle très important pour [le transfert nucléaire] dans différentes maladies.

Lanza soupçonne qu'en raison de la pénurie d'ovules et de l'efficacité inconnue du processus de clonage, l'utilisation thérapeutique de cellules souches clonées finira par ressembler davantage à une greffe de rein qu'à l'ingestion d'un médicament largement prescrit. Nous reconnaissons que ce n'est pas le remède général que nous espérions, mais je suis convaincu que cela sauvera certaines personnes, dit-il. Peut-être qu'une mère ferait don d'une série d'ovules pour créer des cellules souches pour son enfant malade.

Blocage fédéral
Alors que les scientifiques américains se préparent pour la nouvelle course au transfert nucléaire, ils sont confrontés à bon nombre des mêmes obstacles qui ont bloqué la plupart d'entre eux dans le bloc de départ il y a deux ans. Hwang disposait d'énormes sommes d'argent du gouvernement coréen, d'un public en adoration et d'une énorme réserve d'œufs humains, bien qu'elle ne soit pas conforme à l'éthique. Les scientifiques américains sont confrontés à un examen public intense, à une administration opposée à la recherche sur les cellules souches embryonnaires et à une lutte continue pour obtenir des financements d'investisseurs privés.

En 2001, le président Bush a limité le financement fédéral de la recherche sur les cellules souches embryonnaires à des travaux impliquant un petit nombre de lignées cellulaires déjà existantes. Cette politique a exercé un effet dissuasif désastreux sur le terrain. Les scientifiques qui souhaitent faire des recherches sur des lignées de cellules souches embryonnaires nouvellement dérivées ou pour dériver eux-mêmes de nouvelles lignées – comme cela est nécessaire dans le transfert nucléaire – doivent trouver des sources de financement privées.

Les scientifiques et les administrateurs universitaires sont également confrontés à la tâche ardue de séparer toutes les recherches financées par des fonds publics et privés. Cela signifie que tout le monde traîne des poids de 10 livres sur ses pieds, explique Greg Simon, président de FasterCures, un groupe de défense basé à Washington, DC qui vise à accélérer le développement de nouvelles thérapies. Nous passons beaucoup de temps perdu à séparer l'argent du gouvernement de l'argent privé alors que nous devrions passer du temps à faire de la recherche.

Le blocus fédéral signifie également que les National Institutes of Health, le plus grand institut de recherche biomédicale du pays, ont abandonné leur rôle réglementaire standard, laissant de nombreux scientifiques opérer dans le vide. La National Academy of Sciences a tenté de combler une partie du vide, en publiant un ensemble de directives non contraignantes pour la recherche sur les cellules souches en 2005 et en créant un comité de surveillance de la recherche sur les cellules souches plus tôt cette année.

De nombreux gouvernements d'État se sont sentis obligés d'intervenir, à la fois en réglementant et en finançant la recherche sur les cellules souches. Jusqu'à présent, la Californie, le Connecticut, le Massachusetts et le New Jersey ont adopté des lois autorisant la recherche sur les cellules souches embryonnaires, y compris les travaux sur les embryons clonés. L'Arkansas, l'Indiana, l'Iowa, le Michigan, le Dakota du Nord et le Dakota du Sud interdisent la recherche sur les embryons clonés.

De plus, la Californie, le Connecticut et le New Jersey ont tous affecté des fonds publics pour soutenir la recherche sur les cellules souches non financée par le gouvernement fédéral. L'initiative californienne, de loin la plus importante avec 3 milliards de dollars, a rencontré des écueils à chaque tournant, démontrant les difficultés qui surviennent lorsque les États se lancent dans le financement de la recherche. Le California Institute for Regenerative Medicine, l'entité de surveillance créée par la proposition 71 de l'État, a été confronté à des accusations de conflits d'intérêts entre ceux qui déterminent la répartition des fonds et à des controverses sur la manière dont l'État récoltera les avantages financiers de la recherche sur les cellules souches. une promesse qui faisait partie de la proposition.

Presque toutes les recherches sur les cellules souches embryonnaires aux États-Unis se heurtent à des obstacles au financement et à des objections éthiques, mais comme le transfert nucléaire est le sujet le plus controversé sur le terrain, il implique non seulement la destruction mais aussi la création d'embryons spécifiquement destinés à la recherche – les scientifiques et les universités qui planifient des programmes de transfert nucléaire font preuve d'une extrême prudence. Les projecteurs sont braqués sur tous ceux qui font ce genre de recherche, dit Lanza. Par exemple, la loi du Massachusetts prévoit des sanctions pénales pour les personnes qui enfreignent les lois régissant l'approvisionnement en ovules et en embryons. Si nous glissons quelque part, nous serons crucifiés, dit Lanza.

D'autres pays ont des environnements beaucoup plus favorables à la recherche sur les cellules souches embryonnaires, ce qui peut leur donner la tête dans la nouvelle course au transfert nucléaire parfait. Au Royaume-Uni, par exemple, la recherche sur les cellules souches est plus intensément réglementée mais aussi beaucoup plus ouverte. Les scientifiques demandent à une autorité gouvernementale centrale l'autorisation de faire des recherches sur des embryons humains. Des résumés des propositions de recherche en cours d'examen – y compris celles impliquant un transfert nucléaire – sont affichés en ligne pour évaluation publique, accompagnés d'une explication des critères d'approbation. Au Royaume-Uni, nous bénéficions d'un énorme soutien du gouvernement, du Premier ministre jusqu'au bas, dit Minger, un scientifique américain qui a migré au Royaume-Uni. Il y a une stigmatisation associée aux cellules souches aux États-Unis qui n'est pas vraie ici.

Cette ouverture contraste avec la situation à Harvard, où plusieurs scientifiques ont demandé l'autorisation de faire des recherches sur les transferts nucléaires il y a plus de deux ans. Selon la loi de l'État du Massachusetts, les chercheurs doivent faire approuver leurs expériences par des comités d'examen institutionnels. Mais alors que la procédure d'approbation britannique est largement transparente, ni les responsables de Harvard ni les scientifiques proposant des expériences ne discuteraient avec Examen de la technologie leurs plans de recherche ou les détails du processus d'examen jusqu'à ce qu'il soit terminé.

De l'autre côté de l'Atlantique, le soutien du gouvernement a aidé deux groupes britanniques à se hisser à l'avant-garde de la recherche sur le clonage thérapeutique. Alison Murdoch, Miodrag Stojkovic et leurs collaborateurs de l'Université de Newcastle upon Tyne ont probablement fait plus de progrès dans le transfert nucléaire que tout autre chercheur. L'équipe de Murdoch a reçu l'autorisation de l'autorité britannique de commencer des expériences en août 2004 et a annoncé qu'elle avait cloné un embryon à un stade précoce (elle n'a pas encore isolé de cellules souches) peu de temps après que Hwang a publié son article maintenant rétracté annonçant une technologie de clonage efficace. A l'université d'Edimbourg, Wilmut entend également faire du transfert nucléaire. Il a suspendu ses plans après le scandale Hwang, mais il demande maintenant l'autorisation de commencer une nouvelle série d'expériences, en utilisant des œufs d'animaux plutôt que des œufs humains.

Le paradis de la Californie
Dans un laboratoire perché sur une colline surplombant la baie de San Francisco, Renee Reijo Pera est assise à son bureau et écoute les bruits de la construction. L'espace à côté de son laboratoire a été entièrement vidé ; des échelles et des rallonges éparpillées ont remplacé les rangées ordonnées de microscopes et de congélateurs. Une fois terminé en août, l'espace deviendra le siège du nouveau programme de recherche sur le clonage thérapeutique de l'UCSF. Il s'agira en fait d'une réplique du laboratoire actuel de Reijo Pera, doté du même type d'équipement, mais acheté avec des fonds privés.

L'UCSF espère que la nouvelle installation l'aidera à devenir un précurseur dans le clonage thérapeutique. L'université a été la première aux États-Unis à tenter un transfert nucléaire, mais sans succès, dans les années 1990. Maintenant, nous espérons recommencer là où ces études se sont arrêtées, déclare Arnold Kriegstein, directeur de l'Institute for Stem Cell and Tissue Biology de l'université.

Reijo Pera et ses collègues ont commencé des expériences de clonage dans une autre installation hors site en avril, peut-être le premier groupe américain à essayer le transfert nucléaire humain depuis que l'équipe de Lanza a interrompu ses travaux en 2004. Dans le laboratoire de l'UCSF, ils utiliseront échouer pour féconder les œufs d'un en clinique de fécondation in vitro, qui sont beaucoup plus faciles à obtenir que les ovules humains de donneurs. Lorsqu'ils auront optimisé les conditions expérimentales, ils commenceront à utiliser des ovules humains donnés spécifiquement pour la recherche.

Le nouveau programme de l'UCSF n'est qu'un signe de la volonté de la Californie de devenir un paradis pour le clonage thérapeutique. Les 3 milliards de dollars de financement de l'État pour la recherche sur les cellules souches que les électeurs ont approuvé en 2004 ont été bloqués dans des litiges juridiques ; mais dans l'intervalle, l'agence de surveillance émet des obligations pour collecter des fonds pour les programmes de cellules souches. De nombreuses universités qui espèrent recevoir une partie de cet argent disent que le transfert nucléaire sera une partie importante de leurs programmes de recherche.

Deux équipes de scientifiques de Harvard avec un dossier impressionnant prévoient également de démarrer des expériences de transfert nucléaire. George Daley de l'hôpital pour enfants de Boston souhaite créer des cellules souches adaptées aux patients pour les greffes de moelle osseuse chez les enfants atteints de maladies du sang, telles que la leucémie. À l'heure actuelle, bon nombre de ces enfants ne peuvent pas trouver de donneurs dont la moelle osseuse est suffisamment compatible pour convenir à une greffe. Et parfois, même des greffes de moelle osseuse appariées peuvent déclencher une réaction immunitaire sévère. Eggan, expert en clonage de souris, et Doug Melton, biologiste moléculaire et cellulaire à Harvard, souhaitent utiliser le clonage pour créer de nouveaux modèles de maladies neurodégénératives et de diabète. Les scientifiques de Harvard espèrent obtenir l'approbation finale de leurs projets respectifs cette année.

Reprogrammer le débat
Tobias Brambrink est assis devant un microscope et regarde une plaque recouverte de millions de cellules cutanées spécialisées appelées fibroblastes. Il espère trouver un amas de cellules qui brillent en vert, ou encore mieux, des cellules qui ont la forme arrondie des cellules souches, plutôt que la forme allongée des fibroblastes. Brambrink, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Rudolf Jaenisch au Whitehead Institute for Biomedical Research à Cambridge, MA, recherche les commutateurs génétiques qui contrôlent la reprogrammation – une transformation mal comprise qui se produit pendant le clonage, ramenant une cellule adulte à son état embryonnaire.

Toutes les cellules d'un organisme partagent les mêmes gènes, mais le modèle d'activité génétique d'une cellule détermine si elle deviendra une cellule souche ou une cellule différenciée. Au cours de la reprogrammation, certains facteurs encore inconnus dans l'ovule désactivent les gènes qui fabriquent une cellule, par exemple un neurone, et activent les gènes exprimés dans les embryons. Pour découvrir les gènes contrôlant cette conversion, Brambrink a conçu des cellules adultes pour exprimer les gènes qui sont activés sélectivement dans les œufs. Si un gène particulier exprimé par l'une de ces cellules est crucial pour le processus de reprogrammation, il activera des gènes connus pour être impliqués dans les étapes ultérieures du processus ; ces gènes ont été marqués avec des marqueurs qui font briller la cellule en vert. Dans le meilleur des cas, le gène activateur pourrait déclencher lui-même une reprogrammation, créant un amas de cellules souches où se trouvaient autrefois des fibroblastes différenciés.

Reprogrammer des cellules dans une boîte serait une énorme avancée dans le domaine du clonage thérapeutique. Une fois que les scientifiques auront compris le processus, ils pourront créer de nouvelles technologies pour transformer les cellules adultes directement en cellules souches. De telles technologies élimineraient la controverse éthique entourant les cellules souches embryonnaires, car elles n'exigeraient pas la création et la destruction d'embryons humains. Ils élimineraient également le besoin d'ovules humains, ce qui pourrait rendre le clonage thérapeutique beaucoup plus efficace et donc plus largement utile. Une telle avancée pourrait véritablement inaugurer une nouvelle ère de la médecine régénérative, où une greffe de cellules souches sur mesure est disponible pour toute personne qui en a besoin.

Les scientifiques ont déjà fait la lumière sur le processus de reprogrammation. Dans un article publié en septembre, Rick Young, biologiste à Whitehead, et ses collègues ont identifié un ensemble de gènes qui sont maintenus inactifs dans des cellules souches indifférenciées. Les chercheurs pensent que lorsque ces gènes sont activés, ils produisent des facteurs de transcription qui stimulent les cellules le long de différentes voies de développement.

Les scientifiques avertissent qu'une image claire de la reprogrammation - celle qui permettrait la production de cellules souches sans ovules - est probablement dans des décennies. Cependant, le peu connu à ce jour aide déjà les scientifiques à développer de nouvelles techniques moins controversées pour créer des cellules souches. Par exemple, les scientifiques cherchent des moyens de créer des embryons génétiquement modifiés qui n'ont plus le potentiel de devenir des êtres humains, éliminant ainsi une partie de la controverse éthique entourant la recherche sur les transferts nucléaires. Markus Grompe, directeur de l'Oregon Stem Cell Center à l'Oregon Health and Science University à Portland, espère créer une telle technologie en forçant les cellules donneuses à exprimer des gènes normalement présents uniquement dans les cellules souches embryonnaires (voir 10 technologies émergentes : reprogrammation nucléaire, mars/ avril 2006).

En fait, le transfert nucléaire peut s'avérer être une technologie de transition. Mais même si c'est le cas, et malgré toute sa controverse, cela pourrait toujours être d'une importance vitale en tant que clé du développement de nouvelles technologies capables de libérer enfin les cellules souches embryonnaires des dilemmes éthiques. Le transfert nucléaire est la seule façon dont nous pouvons actuellement faire de la reprogrammation. C'est notre modèle et notre critère pour apprendre ce qui est important, dit Jaenisch de Whitehead. Snyder ajoute, si nous ne savons pas comment faire un transfert nucléaire, ou si nous ne sommes pas autorisés à le faire, alors cette technique potentiellement de résolution de débat devient impossible à poursuivre.

Lanza travaille également sur de nouvelles technologies de reprogrammation pour pallier la pénurie d'œufs. Mais comme Snyder, il craint qu'une trop grande concentration sur des alternatives incertaines ne fasse dérailler les progrès du clonage thérapeutique, dont les scientifiques savent qu'il fonctionne. Développons toutes ces technologies et voyons ce qui fonctionne le mieux, suggère-t-il. Il ajoute que des mois et des années de lutte avec les problèmes éthiques et juridiques entourant la recherche sur les cellules souches, plutôt que la science, l'ont épuisé. Mais l'idée de thérapies à base de cellules souches le pousse à continuer. Je suis souvent rentré chez moi et j'ai levé les mains en l'air. Mais alors je dis, nous ne pouvons pas abandonner aussi facilement.

Emily Singer est la rédactrice en chef en biotechnologie de Technology Review.

Encadré : Surmonter l'immunité
L'un des plus grands obstacles aux thérapies à base de cellules souches est la possibilité de rejet immunitaire, comme cela peut arriver avec les reins de donneurs. Les cellules souches adaptées au patient - dérivées d'une cellule de peau donnée par un patient - pourraient constituer un moyen de contourner ce problème. Mais comme les chercheurs en sont venus à croire que le clonage de cellules souches peut être trop inefficace pour une utilisation à grande échelle, ils ont commencé à développer d'autres moyens de surmonter le rejet immunitaire.

Plutôt que de créer des lignées de cellules souches pour chaque patient qui en a besoin, explique Stephen Minger, scientifique en cellules souches au King's College de Londres, nous ferions mieux de créer 1 000 lignées de cellules souches représentant les profils immunitaires les plus courants dans la population. Vous n'obtiendriez pas une correspondance parfaite pour tout le monde… mais vous seriez proche et vous n'aurez peut-être besoin que d'une immunosuppression légère, dit-il.

Les scientifiques développent également des moyens d'utiliser les cellules souches pour tromper le système immunitaire. Si vous pouvez éliminer [réponse immunitaire], il est possible que des cellules se faufilent sous le radar, explique Tim Kamp, scientifique en cellules souches à l'Université du Wisconsin-Madison. Des recherches préliminaires suggèrent que transformer les cellules souches en un type de cellule immunitaire connue sous le nom de cellule dendritique peut inciter le système immunitaire de l'hôte à accepter d'autres cellules apparentées. Si les scientifiques fabriquaient à la fois des cellules immunitaires et le type de cellule nécessaire à la thérapie à partir des mêmes lignées de cellules souches, ils pourraient peut-être injecter les deux types de cellules à un patient sans réponse immunitaire.

Dans certains cas, les médecins peuvent ne pas avoir à s'inquiéter du rejet immunitaire. Nous commençons à reconnaître que les cellules souches peuvent être mieux tolérées par le système immunitaire dans certaines zones du corps que prévu, explique Evan Snyder, neurologue au Burnham Institute de La Jolla, en Californie. Les cellules souches embryonnaires semblent être tolérées dans le cerveau, même sans immunosuppression.

Geron, une société de biotechnologie basée en Californie qui développe des thérapies à base de cellules souches embryonnaires, profite de ce fait pour développer de nouveaux traitements pour les lésions de la moelle épinière. Les scientifiques ont incité des rats blessés à remarcher après des injections de cellules précurseurs neurales dérivées de cellules souches embryonnaires ; Geron demande l'autorisation de commencer les essais cliniques sur l'homme d'une procédure connexe l'année prochaine.

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