Les cellules immunitaires voyous qui détruisent le cerveau

Au cours des premières années de sa carrière dans la recherche sur le cerveau, Beth Stevens pensait à la microglie avec agacement si elle y pensait. Lorsqu'elle a regardé dans un microscope et a vu ces cellules omniprésentes avec leurs tentacules d'araignées, elle a fait ce que la plupart des neuroscientifiques faisaient depuis des générations : elle a regardé juste devant elles et s'est concentrée sur le reste du tissu cérébral, tout comme vous pourriez regarder à travers des grains de saleté sur un pare-brise.

Que font-ils ici? elle pensait. Ils sont sur le chemin.

Cette histoire faisait partie de notre numéro de mai 2016

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Stevens n'aurait jamais deviné que quelques années plus tard, elle dirigerait une laboratoire à Harvard et au Boston’s Children’s Hospital consacré à l’étude de ces petits amas obscurs. Ou qu'elle soutiendrait dans les meilleures revues scientifiques du monde que la microglie pourrait détenir la clé pour comprendre non seulement le développement normal du cerveau, mais aussi ce qui cause la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, l'autisme, la schizophrénie et d'autres troubles cérébraux incurables.

La microglie fait partie d'une classe plus large de cellules - connues collectivement sous le nom de glie - qui remplissent un éventail de fonctions dans le cerveau, guidant son développement et servant de système immunitaire en engloutissant les cellules malades ou endommagées et en emportant les débris. Avec son collaborateur et mentor fréquent, le biologiste de Stanford Ben Barres, et un nombre croissant d'autres scientifiques, Stevens, 45 ans, montre que ces cellules longtemps négligées sont plus que de simples travailleurs de soutien pour les neurones qu'elles entourent. Son travail a soulevé une suggestion provocatrice : que les troubles cérébraux pourraient d'une manière ou d'une autre être déclenchés par nos propres défenses corporelles qui ont mal tourné.

Haut de page : Une cellule microgliale d'un cerveau humain, colorée à des fins de recherche. Ci-dessus : Un type de cellule gliale connu sous le nom d'oligodendrocyte.

En une révolution papier , en janvier, Stevens et des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard ont montré que la microglie aberrante pourrait jouer un rôle dans la schizophrénie, causant ou au moins contribuant à la perte massive de cellules qui peut laisser les gens avec des défauts cognitifs dévastateurs. Fondamentalement, les chercheurs ont indiqué une voie chimique qui pourrait être ciblée pour ralentir ou arrêter la maladie. La semaine dernière, Stevens et d'autres chercheurs publié un constat similaire pour la maladie d'Alzheimer.

Ce n'est peut-être que le début. Stevens explore également le lien entre ces minuscules structures et d'autres maladies neurologiques - un travail qui lui a valu 625 000 $ Bourse de génie de la Fondation MacArthur Septembre dernier.

Tout cela soulève des questions intrigantes. Est-il possible que de nombreux troubles cérébraux courants, malgré leurs nombreux symptômes, soient causés ou au moins aggravés par le même coupable, un composant du système immunitaire ? Si tel est le cas, bon nombre de ces troubles pourraient-ils être traités de la même manière, en arrêtant ces cellules voyous ?

Machinerie complexe

Il n'est pas surprenant que les scientifiques aient ignoré pendant des années la microglie et d'autres cellules gliales au profit des neurones. Les neurones qui se déclenchent ensemble nous permettent de penser, de respirer et de bouger. Nous voyons, entendons et ressentons en utilisant les neurones, et nous formons des souvenirs et des associations lorsque les connexions entre différents neurones se renforcent aux jonctions entre eux, appelées synapses. De nombreux neuroscientifiques affirment que les neurones créent notre conscience même.

Glia, d'autre part, a toujours été considérée comme moins importante et moins intéressante. Ils ont des tâches piétonnes telles que fournir des nutriments et de l'oxygène aux neurones, ainsi que nettoyer les produits chimiques errants et transporter les ordures.

Les scientifiques connaissent la glie depuis un certain temps. Dans les années 1800, le pathologiste Rudolf Virchow a noté la présence de petites cellules rondes remplissant les espaces entre les neurones et les a nommés nerfnkitt ou névroglie, qui peut être traduit par mastic nerveux ou colle. Une variété de ces cellules, connue sous le nom d'astrocytes, a été définie en 1893. Et puis, dans les années 1920, le scientifique espagnol Pio del Río Hortega a développé de nouvelles façons de colorer les cellules prélevées dans le cerveau. Cela l'a amené à identifier et à nommer deux autres types de cellules gliales, dont la microglie, qui sont beaucoup plus petites que les autres et se caractérisent par leur forme en araignée et leurs multiples branches. Ce n'est que lorsque le cerveau est endommagé à l'âge adulte, a-t-il suggéré, que la microglie prend vie - se précipitant vers la blessure, où l'on pensait qu'elle aidait à nettoyer la zone en mangeant des cellules endommagées et mortes. Les astrocytes sont également souvent apparus sur la scène; on pensait qu'ils créaient du tissu cicatriciel.

Cette convergence d'urgence de la microglie et des astrocytes a été surnommée gliose, et au moment où Ben Barres est entré à l'école de médecine à la fin des années 1970, elle était bien établie comme une caractéristique des maladies neurodégénératives, des infections et d'un large éventail d'autres conditions médicales. Mais personne ne semblait comprendre pourquoi cela s'était produit. Cela intriguait Barres, alors neurologue en formation, qui le voyait chaque fois qu'il regardait au microscope un tissu neural en détresse. C'était vraiment fascinant, dit-il. Le grand mystère était : à quoi sert cette gliose ? Est-ce bien? Est-il mauvais? Conduit-il le processus de la maladie ou essaie-t-il de réparer le cerveau blessé ?

Barres a commencé à chercher la réponse. Il a appris à faire pousser des cellules gliales dans une boîte et à leur appliquer une nouvelle technique d'enregistrement. Il a pu mesurer leurs qualités électriques, qui déterminent la signalisation biochimique que toutes les cellules cérébrales utilisent pour communiquer et coordonner leur activité.

Dès la seconde où j'ai commencé à enregistrer les cellules gliales, j'ai pensé 'Oh, mon Dieu!', se souvient Barres. L'activité électrique était plus dynamique et complexe qu'on ne le pensait. Ces propriétés électriques étranges ne pourraient être expliquées que si les cellules gliales étaient adaptées aux conditions qui les entourent et aux signaux émis par les neurones voisins. En d'autres termes, les cellules gliales de Barres disposaient de toutes les machines nécessaires pour engager un dialogue complexe avec les neurones et vraisemblablement pour répondre à différents types de conditions dans le cerveau.

Pourquoi auraient-ils besoin de cette machinerie, s'ils étaient simplement impliqués dans le nettoyage des cellules mortes ? Que pouvaient-ils bien faire ? Il s'avère qu'en l'absence de produits chimiques libérés par la glie, les neurones ont commis la version biochimique du suicide. Barres a également montré que les astrocytes semblaient jouer un rôle crucial dans la formation des synapses, les connexions microscopiques entre les neurones qui codent la mémoire. Isolés, les neurones étaient capables de former les appendices épineux nécessaires pour atteindre les synapses. Mais sans astrocytes, ils étaient incapables de se connecter les uns aux autres.

Presque personne ne le croyait. Lorsqu'il était jeune membre du corps professoral de Stanford dans les années 1990, l'une de ses demandes de subvention aux National Institutes of Health a été rejetée à sept reprises. Les critiques n'arrêtaient pas de dire: 'Non, il n'y a aucun moyen que la glia puisse faire ça', se souvient Barres. Et même après avoir publié deux articles dans La science montrant que [les astrocytes] avaient des effets profonds, presque tout ou rien, sur le contrôle de la formation ou de l'activité des synapses, je ne pouvais toujours pas obtenir de financement ! Je pense qu'il est encore difficile d'amener les gens à penser que la glie fait quoi que ce soit d'actif dans le système nerveux.

Marqué pour élimination

Beth Stevens est venue étudier la glie par accident. Après avoir obtenu son diplôme de la Northeastern University en 1993, elle a suivi son futur mari à Washington, D.C., où il avait obtenu du travail au Sénat américain. Stevens avait été pré-médical à l'université et espérait travailler dans un laboratoire des National Institutes of Health. Mais sans expérience de recherche préalable, elle a été fortement repoussée. Elle a donc accepté un poste de serveuse dans un restaurant Chili's à proximité de Rockville, dans le Maryland, et s'est présentée au NIH avec son CV chaque semaine.

Après quelques mois, Stevens a reçu un appel d'un chercheur nommé Doug Fields, qui avait besoin d'aide dans son laboratoire. Fields étudiait les subtilités du processus par lequel les neurones s'isolent dans un revêtement appelé myéline. Cette isolation est essentielle pour la transmission des impulsions électriques.

Alors que Stevens passait les années suivantes à poursuivre un doctorat à l'Université du Maryland, elle était intriguée par le rôle que les cellules gliales jouaient dans l'isolation des neurones. En cours de route, elle s'est familiarisée avec d'autres connaissances sur les cellules gliales qui commençaient à émerger, en particulier du laboratoire de Ben Barres. C'est pourquoi, peu de temps après avoir terminé son doctorat en 2003, Stevens s'est retrouvée postdoctorale dans le laboratoire de Barres à Stanford, sur le point de faire une découverte cruciale.

Le groupe de Barres avait commencé à identifier les composés spécifiques sécrétés par les astrocytes qui semblaient provoquer la croissance des synapses par les neurones. Et finalement, ils ont remarqué que ces composés stimulaient également la production d'une protéine appelée C1q.

La sagesse conventionnelle soutenait que C1q n'était activé que dans les cellules malades - la protéine les marquait pour être dévorées par les cellules immunitaires - et uniquement à l'extérieur du cerveau. Mais Barrès l'avait trouvé dans le cerveau. Et c'était dans les neurones sains qui étaient sans doute à leur stade le plus robuste : au début du développement. Que faisait la protéine C1q là-bas ?

Un astrocyte coloré.

La réponse réside dans le fait que le marquage des cellules pour l'élimination n'est pas quelque chose qui se produit uniquement dans les cerveaux malades ; c'est aussi essentiel pour le développement. Au fur et à mesure que les cerveaux se développent, leurs neurones forment beaucoup plus de connexions synaptiques qu'ils n'en auront éventuellement besoin. Seuls ceux qui sont utilisés sont autorisés à rester. Cet élagage permet le flux le plus efficace de transmissions neuronales dans le cerveau, supprimant le bruit qui pourrait brouiller le signal.

Mais on ne savait pas exactement comment le processus fonctionnait. Était-il possible que C1q ait aidé le cerveau à élaguer les synapses inutilisées ? Stevens a concentré ses recherches postdoctorales sur la découverte. On aurait pu se tromper complètement, se souvient-elle. Mais nous y sommes allés.

Cela a payé. Dans un article de 2007, Barres et Stevens ont montré que C1q joue en effet un rôle dans l'élimination des neurones inutiles dans le cerveau en développement. Et ils ont découvert que la protéine est pratiquement absente des neurones adultes sains.

Maintenant, les scientifiques ont fait face à un nouveau puzzle. Le C1q apparaît-il dans les maladies du cerveau parce que le même mécanisme impliqué dans l'élagage d'un cerveau en développement se dérègle plus tard ? En effet, il était déjà de plus en plus évident que l'un des premiers événements dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington était une perte importante de synapses.

Nous pourrions enfin nous attaquer à des maladies incontrôlées depuis des générations.

Lorsque Stevens et Barres ont examiné des souris élevées pour développer un glaucome, une maladie neurodégénérative qui tue les neurones du système optique, ils ont découvert que le C1q apparaissait bien avant tout autre signe détectable indiquant que la maladie s'installait. Il est apparu avant même que les cellules ne commencent à mourir.

Cela suggère que les cellules immunitaires pourraient en fait causer la maladie, ou à tout le moins l'accélérer. Et cela offrait une possibilité intrigante : que quelque chose puisse être fait pour arrêter le processus. Barres a fondé une société, Annexon Biosciences, pour développer des médicaments capables de bloquer le C1q. L'article de la semaine dernière publié par Barres, Stevens et d'autres chercheurs montre qu'un composé testé par Annexon semble être capable de prévenir l'apparition de la maladie d'Alzheimer chez des souris élevées pour développer la maladie. Maintenant, la société espère le tester chez l'homme dans les deux prochaines années.

Chemins vers les traitements

Pour mieux comprendre le processus que C1q aide à déclencher, Stevens et Barres ont voulu comprendre ce qui joue réellement le rôle de Pac-Man, mangeant les synapses marquées pour la mort. Il était bien connu que les globules blancs connus sous le nom de macrophages engloutissaient les cellules malades et les envahisseurs étrangers dans le reste du corps. Mais les macrophages ne sont généralement pas présents dans le cerveau. Pour que leur théorie fonctionne, il devait y avoir un autre mécanisme. Et d'autres recherches ont montré que les cellules qui mangent, même dans des cerveaux sains, sont ces mystérieux amas de matière que Beth Stevens, depuis des années, regardait au microscope – la microglie identifiée par Río Hortega il y a près de 100 ans.

Maintenant, le laboratoire de Stevens à Harvard, qu'elle a ouvert en 2008, consacre la moitié de ses efforts à comprendre ce que font les microglies et ce qui les pousse à le faire. Il s'avère que ces cellules apparaissent dans l'embryon de souris au huitième jour, avant toute autre cellule cérébrale, ce qui suggère qu'elles pourraient aider à guider le reste du développement cérébral et pourraient contribuer à un certain nombre de maladies neurodéveloppementales lorsqu'elles tournent mal.

Pendant ce temps, elle élargit également son étude sur la façon dont différentes substances déterminent ce qui se passe dans le cerveau. C1q n'est en fait que la première d'une série de protéines qui s'accumulent sur les synapses destinées à être éliminées. Stevens a commencé à découvrir des preuves qu'il existe également un large éventail de molécules protectrices ne me mangez pas. C'est l'équilibre entre tous ces signaux qui détermine si la microglie est invoquée pour détruire les synapses. Des problèmes dans l'un d'entre eux pourraient, en théorie, gâcher le système.

Il est de plus en plus évident que la microglie est impliquée dans plusieurs problèmes neurodéveloppementaux et psychiatriques. Le lien potentiel avec la schizophrénie qui a été révélé en janvier est apparu après que des chercheurs du Broad Institute, dirigés par Steven McCarroll et un étudiant diplômé nommé Aswin Sekar, ont suivi une piste d'indices génétiques qui les ont conduits directement au travail de Stevens. En 2009, trois consortiums du monde entier avaient publié des articles comparant l'ADN de personnes atteintes et non schizophrènes. C'est Sekar qui a identifié un modèle possible : plus un type spécifique de protéine était présent dans les synapses, plus le risque de développer la maladie était élevé. La protéine, C4, était étroitement liée à C1q, celle identifiée pour la première fois dans le cerveau par Stevens et Barres.

McCarroll savait que la schizophrénie frappe à la fin de l'adolescence et au début de l'âge adulte, une période où les circuits cérébraux du cortex préfrontal subissent un élagage important. D'autres avaient découvert que les zones du cortex préfrontal sont parmi les plus ravagées par la maladie, ce qui entraîne une perte massive de synapses. Se pourrait-il que l'élagage excessif par la microglie voyous fasse partie des causes de la schizophrénie ?

Pour le savoir, Sekar et McCarroll ont contacté Stevens et les deux laboratoires ont commencé à tenir des réunions hebdomadaires conjointes. Ils ont rapidement démontré que C4 avait également un rôle dans l'élagage des synapses dans le cerveau des jeunes souris, suggérant que des niveaux excessifs de la protéine pourraient en effet conduire à un élagage excessif et à l'amincissement du tissu cérébral qui semble se produire sous forme de symptômes tels que les épisodes psychotiques s'aggravent.

Si les lésions cérébrales observées dans les maladies de Parkinson et d'Alzheimer proviennent d'un élagage excessif qui pourrait commencer tôt dans la vie, pourquoi les symptômes de ces maladies n'apparaissent-ils que plus tard ? Barrès croit savoir. Il note que le cerveau peut normalement compenser les blessures en se recâblant et en générant de nouvelles synapses. Il contient également beaucoup de redondance. Cela expliquerait pourquoi les patients atteints de la maladie de Parkinson ne présentent pas de symptômes perceptibles tant qu'ils n'ont pas perdu 90 % des neurones qui produisent la dopamine.

Cela pourrait également signifier que des symptômes subtils pourraient en fait être détectés beaucoup plus tôt. Barres désigne un étude des religieuses publié en 2000. Lorsque les chercheurs ont analysé les essais que les religieuses avaient écrits en entrant dans leurs couvents des décennies auparavant, ils ont découvert que les femmes qui développaient la maladie d'Alzheimer avaient montré moins de densité d'idées même dans la vingtaine. Je pense que l'implication de cela est qu'ils pourraient être des maladies à vie, dit Barres. Le processus de la maladie pourrait durer des décennies et le cerveau ne fait que compenser, recâbler, créer de nouvelles synapses. À un moment donné, la microglie est déclenchée pour éliminer trop de cellules, affirme Barres, et les symptômes de la maladie commencent à se manifester pleinement.

Transformer cette idée en un traitement est loin d'être simple, car beaucoup de choses restent floues. Peut-être qu'une réponse trop agressive de la microglie est déterminée par une combinaison de variantes génétiques non partagées par tout le monde. Stevens note également que des maladies comme la schizophrénie ne sont pas causées par une seule mutation ; au contraire, un large éventail de mutations avec de petits effets causent des problèmes lorsqu'elles agissent de concert. Les gènes qui contrôlent la production de C4 et d'autres protéines du système immunitaire ne sont peut-être qu'une partie de l'histoire. Cela peut expliquer pourquoi toutes les personnes porteuses d'une mutation C4 ne développeront pas de schizophrénie.

Néanmoins, si Barres et Stevens ont raison de dire que le système immunitaire est un mécanisme commun derrière les troubles cérébraux dévastateurs, c'est en soi une percée fondamentale. Parce que nous ne connaissons pas les mécanismes qui déclenchent ces maladies, les chercheurs en médecine n'ont pu que soulager les symptômes plutôt que de s'attaquer aux causes. Il n'existe aucun médicament disponible pour arrêter ou même ralentir la neurodégénérescence dans des maladies comme la maladie d'Alzheimer. Certains médicaments élèvent les neurotransmetteurs de manière à faciliter brièvement la formation de nouvelles connexions synaptiques par les personnes atteintes de démence, mais ils ne réduisent pas la vitesse à laquelle les synapses existantes sont détruites. De même, il n'existe aucun traitement qui s'attaque aux causes de l'autisme ou de la schizophrénie. Même ralentir la progression de ces troubles serait une avancée majeure. Nous pourrions enfin nous attaquer à des maladies incontrôlées depuis des générations.

Nous sommes loin d'un remède, dit Stevens. Mais nous avons définitivement une voie à suivre.

Adam Piore est un écrivain indépendant qui a écrit Une façon choquante de réparer le cerveau en novembre/décembre 2015.

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